はじめに
心不全の診療現場において、左室駆出率が50%以上に保たれているにもかかわらず心不全症状を呈する、駆出率の保持された心不全（HFpEF）の増加が大きな課題となっています。HFpEFは全心不全症例の50%以上を占めており、その5年死亡率は75.3%にも達します。さらに深刻なことに、HFpEF患者の最大80%が過体重または肥満を抱えており（注：日本ではもっと少ない。おそらく30%位？）、肥満やメタボリックシンドロームによって引き起こされる表現型は、より高い心血管死亡率と直結しています。
2021年の統計では、世界で21億1000万人（成人の45.1%）、中国だけでも4億200万人が過体重または肥満であり、2050年には世界で38億人（成人の60%）、中国で6億2700万人に達すると予測されています。肥満は単なる体重増加にとどまらず、心臓周囲および全身の脂肪組織の質的・量的な異常分布を引き起こし、心機能障害を直接駆動します。心臓と脂肪組織が織りなすクロストーク、すなわち心臓-脂肪軸（Cardiac-Adipose Axis）の病態生理を分子レベルで理解することは、日常の診療や予防医療において極めて重要です。
脂肪組織の多様性と心外膜脂肪組織（EAT）の特殊性
４種の脂肪組織
哺乳類の脂肪組織は、白色脂肪組織（white adipose tissue；WAT）、褐色脂肪組織（brown adipose tissue；BAT）、ベージュ脂肪組織、ピンク脂肪組織の4つに大別されます。
・white adipose tissue/adipocytes
・brown adipose tissue/adipocytes
・beige adipose tissue/adipocytes
・pink adipose tissue /adipocytes
白色脂肪組織は主にエネルギーの貯蔵を担い、褐色脂肪組織は頸部や鎖骨上窩に分布してUCP1（Uncoupling Protein）を介した熱産生を行います。ベージュ脂肪組織は刺激によって褐色化する性質を持ち、ピンク脂肪組織は妊娠や授乳期に乳腺内で分化して乳汁分泌に関与します。
心外膜脂肪組織（Epicardial Adipose Tissue；EAT）
これらの脂肪組織の中でも、HFpEFの病態に最も密接に関与するのが心外膜脂肪組織（Epicardial Adipose Tissue；EAT）です。EATは心筋表面と心膜臓側葉の間に位置し、筋膜の隔たりなしに心筋および冠動脈と直接接触しています。さらに心筋と微小循環系を共有しているため、生理的条件下では遊離脂肪酸を心筋のエネルギー源として供給し、機械的な緩衝作用や局所の体温調節を担っています。EATを構成する脂肪細胞は白色脂肪細胞が主体ですが、褐色脂肪やベージュ脂肪の特徴も併せ持っています。
EATの過剰蓄積
しかし、肥満などの病的条件下ではEATが過剰に増大し、その性質が大きく変貌します。過剰な遊離脂肪酸の放出は心筋にリポ毒性をもたらし、EAT内に浸潤したマクロファージは炎症性および線維化促進性のアディポカインを分泌するようになります。これらが傍分泌経路を介して心筋に到達し、代謝障害、酸化ストレス、慢性炎症、自律神経や液性因子の乱れを誘発します。心筋の炎症自体もEATの機能不全を加速させるため、心臓とEATの間には悪循環の双方向クロストークが形成されます。
非心外膜脂肪組織（non-EAT）
また、内臓脂肪組織（Visceral Adipose Tissue；VAT）をはじめとする非心外膜脂肪組織（non-EAT）も、TNF-α、IL-6、MCP-1、sST2、OPNなどの炎症性サイトカインを全身に放出し、心筋線維化と内皮障害を促進します。
心膜拘束と微小循環障害：EATがもたらす機械的・血行動態的破綻
心膜拘束；Square root sign（二乗根サイン）
肥満関連HFpEFにおいて、EATの肥厚は物理的な心膜拘束を強めることで直接的に左室拡張障害を引き起こします。女性HFpEF患者では、EATの増大に伴い右室圧波形においてSquare root sign（二乗根サイン）が認められ、右房圧と肺動脈楔入圧の比率が上昇することが報告されています。
心膜拘束；心臓超音波
心エコー検査による定量評価では、EAT厚が5 mm以下の患者群と比較して、5 mmを超える患者群では三次元右室駆出率（3D RVEF）が低値を示し、三尖弁輪収縮期移動距離と肺動脈収縮期圧の比（TAPSE/sPAP比）が低下します。これは、増大したEATによる心膜拘束が右室-肺動脈アンカップリングを引き起こし、機械的・血行動態的破綻を悪化させていることを意味します。
さらに、肥満関連HFpEF患者では左室偏心度指数（LV eccentricity index）、左右の充満圧比、右室拡張末期圧の上昇が確認されており、いずれも心膜拘束の増強を裏付けています。
この心膜拘束は、心室壁応力を減衰させることで心筋からのNT-proBNP放出を抑制し、結果として体液貯留と心室リモデリングを助長し、運動耐容能の低下をもたらします。
微小循環障害
一方で、EATは心筋と微小循環系を共有しているため、病的EATから放出される細胞外小胞やアンジオテンシノーゲン（AGT）が内皮細胞のシグナル（GATA2/PIM3軸）を抑制し、微小血管閉塞や血管新生不全を誘発します。多施設共同PROMIS-HFpEF試験でも、EAT肥厚が冠血流予備能の低下や微小血管機能障害と密接に連動していることが実証されています。
分子生物学的視点で読み解く代謝障害・酸化ストレス・炎症・神経内分泌異常
心臓-脂肪軸を介したHFpEFの発症機序には、複雑な分子シグナル伝達経路が関与しています。
代謝障害
代謝障害のメカニズムとして、HF患者のEATではミトコンドリア呼吸鎖における亜鉛や銅の代謝関連遺伝子（MT1E、MT2A、MT1X、MT1G）の発現が著明に亢進しています。高脂肪食負荷を受けたAce2ノックアウトマウスでは、心筋のリン酸化AKTが低下し、PDK4の上昇を介してピルビン酸脱水素酵素（PDH）のリン酸化・不活化が誘導され、グルコース酸化によるATP産生が著しく減少して拡張障害が生じます。また、2型糖尿病患者由来のEATから分泌されるmiR-208aはCPT1c発現を低下させてミトコンドリアのβ酸化を障害し、Activin Aはp38のリン酸化およびmiR-143の発現を誘導してORP8を抑制し、インスリン刺激によるAKTリン酸化とグルコース取り込みを阻害します。さらに、非EATからのRBP4分泌亢進はGLUT4を介した糖取り込みを妨げ、インスリン抵抗性を引き起こします。
酸化ストレス
酸化ストレスの経路では、EAT由来のレプチンが心筋細胞のPKC/NADPHオキシダーゼ/ROS経路を活性化します。増大したROSはAP-1の核内移行を促してIL-6やTNF-αの発現を高めるだけでなく、ミトコンドリアの膨張やクリステ崩壊を引き起こし、シトクロムcの放出を経てアポトーシスを誘導します。冠動脈疾患患者では、EATのアディポネクチン（APN）発現低下により心筋AMPKリン酸化が抑制され、セラミドやジアシルグリセロールなどの遊離脂肪酸がPKCを活性化させてNADPHオキシダーゼからのROS産生を加速させます。バーストしたROSは一酸化窒素（NO）と反応してペルオキシナイトライトを生成し、内皮型NO合成酵素（eNOS）のアンカップリングを招くことでNO/cGMP/PKGシグナル経路を抑制し、心筋の受動的硬耐性を亢進させます。
炎症反応
炎症反応の経路では、EATの肥厚に伴い可溶性ST2（sST2）が増加します。sST2は心筋保護的に働くIL-33と競合して心筋細胞上のST2L受容体への結合を阻害し、NF-κB活性化を抑制できなくなることでTNF-αの発現を亢進させ、心筋線維化と肥大を促します。高脂肪食下ではEAT内の常在マクロファージがM1型へ極性化し、TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-6を分泌して心筋線維化を促進します。EATから放出されるActivin Aは線維芽細胞に作用してコラーゲン1型（COL1）および3型（COL3）の発現を直接誘導します。
神経内分泌
神経内分泌異常の経路では、心房細動を合併した患者のEAT由来レプチンが、交感神経細胞におけるJAK2/STAT3経路を阻害してニューロペプチドY（NPY）の放出を促し、心筋細胞のY1受容体を介してNCXおよびCaMKII活性を亢進させ、不整脈を誘発します。また、肥満マウスでは脂肪由来のレプチンが副腎皮質球状層細胞のレプチン受容体に作用し、カルシウム/カルモジュリン系を介してCYP11B2（アルドステロン合成酵素）の発現とアルドステロン分泌を直接促進します。分泌されたアルドステロンはミネラルコルチコイド受容体を介してCOL1やペリオスチンの発現を高め、心筋線維化を進行させます。
診断：EAT厚の計測とWHtR+NT-proBNPの二重スクリーニング
肥満関連HFpEFの診断においては、従来の指標にとらわれない新しいアプローチが必要です。
心臓超音波検査によるEAT厚の計測；9 mm以上
経胸壁心エコー図検査によるEAT厚の計測は、左室駆出率（LVEF）やNYHA機能分類を上回る予後予測価値を持つ独立した危険因子です。心エコーでは傍胸骨長軸像を用い、右室自由壁周囲のEATを拡張末期に計測します。EAT厚が9 mm以上であることが肥厚の定義として用いられます。多施設共同前向き研究であるPROMIS-HFpEF試験では、EAT肥厚を有する患者は高BMI、低NT-proBNP、左室および左房の容積指数の縮小、カンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）スコアの低下といった特徴的な臨床像を示すことが示されています。
腹囲身長比（WHtR）とNT-proBNPの組み合わせ
さらに、スクリーニングにおいては腹囲身長比（WHtR；waist-to-height ratio）とNT-proBNPを組み合わせた戦略が有用です。PARAGON-HF試験の解析では、BMI 30 kg/m2以上で定義される肥満が患者の49%であったのに対し、WHtR 0.5以上で定義される中心性肥満は実に96%に達していました。WHtRの上昇はHFpEF発症リスクおよび全死因死亡リスクと線形関係を示します。
NT-proBNPは低め
重要な点として、肥満関連HFpEF患者ではNT-proBNPが相対的に低値を示すという現象が存在します。これには3つの機序が関与しています。
1つ目は、著明に増大したEATによる心膜拘束が心室壁応力を減弱させ、NT-proBNPの産生・放出を低下させることです。
2つ目は、脂肪蓄積に伴い脂肪細胞表面のナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体（NPR-C）およびネプリライシンの発現が亢進し、ペプチドの分解クリアランスが促進されることです。
3つ目は、アディポカインの分泌異常がナトリウム利尿ペプチドの代謝を阻害することです。
NT-proBNP値は骨格筋量に影響を受ける一方で、WHtRは骨や筋肉量の影響を受けずに内臓脂肪蓄積を正確に反映します。したがって、WHtRとNT-proBNPを相補的に組み合わせることで、肥満患者に潜むHFpEFの見逃しを防ぐことが可能となります。
脂肪組織を標的とした治療戦略：エビデンスと実践への架け橋
肥満関連HFpEFに対しては、脂肪組織の質と量を改善させる治療アプローチが有効です。
運動療法
運動療法は、内臓脂肪を減少させ心機能を改善させる重要な手段です。心不全患者8500例以上を対象とした60件のランダム化比較試験の解析では、運動に基づく心臓リハビリテーションが全死因入院リスクを低減し、QOLを有意に改善することが示されています。高強度インターバルトレーニング（HIIT）と中等度持続トレーニング（MCT）はともに6分間歩行距離や最高酸素摂取量を同等に改善させます。また、食事によるカロリー制限と有酸素運動の併用は、体重と脂肪組織を減らし、運動耐容能とQOLを向上させます。
薬物療法においては、以下の薬剤が脂肪組織を標的とした多面的な効果を示します。
GLP-1受容体作動薬
GLP-1受容体作動薬であるセマグルチドは、肥満関連HFpEF患者において体重、CRP、NT-proBNPを低下させ、KCCQスコアや6分間歩行距離を改善し、心血管死または心不全悪化イベントのリスクを低減します。さらにループ利尿薬の必要量を減少させる効果も確認されています。GIP/GLP-1受容体作動薬であるチルゼパチドは、内臓脂肪と体重を減少させるとともに左室心筋重量やEATを減少させ、NYHA分類や健康指数を改善します。ヒトのEATにはGLP-1受容体が高発現しており、局所の直接的な標的となっている可能性が示唆されています。また、SGLT2阻害薬にGLP-1受容体作動薬を併用することで、心不全悪化や新規心房性不整脈、急性腎障害などのリスクがさらに低下することが示されています。
SGLT2阻害薬
SGLT2阻害薬であるダパグリフロジンやエンパグリフロジンは、EATおよびVATにおける脂肪細胞の肥大を抑え、炎症性ケモカインの分泌を抑制します。ミトコンドリア呼吸鎖の機能を安定化させ、左室充満圧（E/e’比）や平均動脈圧を低下させて拡張機能を改善し、浸透圧利尿を通じて体液過剰を是正します。
前臨床研究段階の新規アプローチ
前臨床研究段階の新規アプローチとしては、脂肪組織の脂肪分解を特異的に阻害するATGL阻害薬、EATの炎症を抑えるAng 1-7、ミトコンドリア機能を改善するFgf21過剰発現、CTRP3分泌を促すメラトニン、アディポネクチン受容体を刺激するAdipoRonなどが、拡張不全や線維化を軽減する効果を示しています。一方、心筋局所のPCSK9欠損は脂肪酸酸化を低下させて心筋障害を悪化させる可能性が指摘されており、脂質代謝治療薬の選択には慎重な評価が求められます。
性差
性差に関する視点も極めて重要です。非肥満者におけるHFpEF発症リスクに男女差はありませんが、肥満者においては女性の方が男性よりも発症リスクが高く、BMIとの相関も強固です。女性HFpEF患者では心筋内脂肪蓄積がE/e’比の上昇や左房容積指数の増大と密接に関連し、運動時の肺動脈楔入圧や右房圧の上昇が内臓脂肪面積と正相関します。男性ではEATが左房容積指数や左室最大充満速度と関連しており、脂肪分布の性差が病態形成に異なる影響を与えています。
本研究の限界（Limitation）
本総説で提示された知見には、臨床応用に向けた幾つかの限界が存在します。
第1に、GLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬などの有望な薬剤を含め、現時点でHFpEF患者の全死因死亡率を有意に低下させることが証明された承認薬は存在しません。
第2に、肥満関連HFpEF患者に特化した運動療法の介入エビデンスは依然として十分ではなく、内臓脂肪減少が全身代謝を介して心機能を改善する詳細な機序の解明や、安全で最適な運動強度の設定基準の確立が課題です。
第3に、アディポカインに関する研究の多くは臨床観察や動物モデルの段階にとどまっており、EAT、心筋細胞、線維芽細胞の間で交わされる精密な相互作用ネットワークをヒト生体内で完全に解明するには至っていません。
第4に、FGF21、アディポネクチン、メラトニン、ATGL阻害薬などの有望な標的治療は、全身の代謝バランスを損なわずに安全に脂肪組織を標的化できるかについて、十分な臨床試験データが不足しています。
第5に、PCSK9阻害薬が心筋局所のエネルギー代謝に及ぼす影響など、心血管薬が心筋代謝に与える潜在的な影響についての検証がまだ不十分です。
明日から実践できること：心臓-脂肪軸を意識したアプローチ
この論文から得られる知見を、日々の健康管理や臨床の場ですぐに活かすための実践ポイントを整理します。
- 体重（BMI）だけでなく「腹囲身長比（WHtR）」を測る
BMIが標準範囲であっても、腹囲が身長の半分（WHtR 0.5）を超えている場合は中心性肥満が存在し、心臓周囲への脂肪蓄積と潜在的な拡張障害リスクが高まります。定期的に腹囲を計測し、身長の半分以下を維持する指標として活用してください。 - 息切れ症状とNT-proBNPの解釈に注意を払う
肥満傾向がある方で、労作時の息切れや運動耐容能の低下を感じている場合、NT-proBNP値が極端に高値を示さなくても心不全（HFpEF）の初期段階である可能性があります。脂肪過多によるクリアランス亢進や心膜拘束を念頭に置き、数値が低めであっても症状を軽視しない姿勢が重要です。 - 心エコー検査での心外膜脂肪（EAT）厚の評価
健康診断や循環器の精査で心エコー検査を受ける際、あるいは臨床で画像を評価する際には、傍胸骨長軸像における右室前面のEAT厚に注目してください。9 mm以上の肥厚が認められる場合は、心臓周囲の炎症や拡張機能障害のサインとして捉え、積極的な生活習慣介入を検討する根拠となります。 - 有酸素運動と筋力トレーニングの併用
運動療法は内臓脂肪を減少させ、心筋の拡張機能と生活の質を向上させます。週に複数回の中等度持続運動（ウォーキングや自転車エルゴメーター）に加え、無理のないレジスタンストレーニングを取り入れ、内臓脂肪および心外膜脂肪の蓄積を防ぐ生活習慣を確立してください。 - 肥満と代謝異常を放置せず包括的に管理する
高血圧、脂質異常症、2型糖尿病、高レプチン血症は、脂肪組織からの炎症シグナルやアルドステロン産生を介して心筋線維化と拡張不全を静かに進行させます。適切な食事管理、減量、そして必要に応じた適切な薬物介入を通じて、心臓-脂肪軸の悪循環を早期に断ち切ることが心機能保持の鍵となります。
参考文献
Tan R, Ma Y, Li N, Zhou Z, Huang Z, Liu T, Liao H, Qin X, Li T, Zhang C. Cardiac-Adipose Axis in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Mechanisms and Therapeutics. JACC Asia. 2026;■:■–■. https://doi.org/10.1016/j.jacasi.2026.06.006
Yoran Crum, Elke S. Hoendermis, Dirk J. van Veldhuisen, Gijs van Woerden, Michelle Lobeek, Michael G. Dickinson, Laura M.G. Meems, Adriaan A. Voors, Michiel Rienstra, Thomas M. Gorter, Epicardial Adipose Tissue and Pericardial Constraint in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, ESC Heart Failure, Volume 11, Issue 3, June 2024, Pages 1698-1706, https://doi.org/10.1002/ehf2.14739
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