はじめに
心臓は一定のリズムを刻んでいるようでいて、健康な状態であれば常に微細にその間隔を変化させています。この心拍間隔の変動は心拍変動（HRV）として知られ、心臓を制御する自律神経機能の健全さを示す指標として長年用いられてきました。しかし、従来の指標では捉えきれなかった「超高速で非呼吸性の細かな心拍リズムの破綻」が、自覚症状のない初期の動脈硬化と深く結びついていることが明らかになりました。
それが、近年提唱された新しい心拍動態のバイオマーカーである「心拍断片化（Heart Rate Fragmentation: HRF）」です。本稿では、一般地域住民を対象に行われた質の高い疫学研究をもとに、HRFと冠動脈石灰化、そして24時間自由行動下血圧との関係について学術的に解説します。睡眠中の身体のサインに耳を傾ける重要性を理解し、ご自身の健康管理や臨床での視点に活かしていただければ幸いです。
研究プロトコール概要と研究デザイン
研究デザイン：地域一般住民を対象とした前向きコホート研究（SESSA研究）の横断的解析
PICO/PECO概要
・P（対象）：滋賀動脈硬化疫学研究（SESSA）に参加した心血管疾患の既往がない地域在住の日本人男性508名（平均年齢66.5±7.3歳）
・E（曝露）：24時間ホルター心電図から算出した覚醒時および睡眠時の心拍断片化指標（PIP、IALS、PSS）
・C（対照）：HRF指標が低い群（1標準偏差あたりの変化として連続量で評価）
・O（主要評価項目）：多列検出器CTによる冠動脈石灰化（CAC）の存在（Agatstonスコア 0超）
既存の知見と本研究が拓いた新規性
これまで心拍変動解析（heart rate variability；HRV）は、交感神経と副交感神経（迷走神経）の拮抗的調整を評価するツールとして重宝されてきました。健常者では睡眠中に迷走神経の緊張が高まるため、夜間に心拍変動が増大することが知られています。しかし、MESA研究などの近年の報告により、心拍の間隔が滑らかに変動するのではなく、1拍ごとに不規則に加速と減速を繰り返す「断片化（HRF）」という現象が注目されるようになりました。HRFは心血管イベントや心房細動、認知機能低下を予測する指標として報告されていましたが、以下の点については未解明のままでした。
- 臨床的な心血管イベントを起こす前の無症候性動脈硬化、特に冠動脈石灰化（CAC）とHRFが関連しているのか
- 覚醒時と睡眠時のどちらのHRFが心血管傷害とより強く結びついているのか
- 動脈硬化の最大の危険因子であり自律神経の影響を強く受ける血圧、とりわけ24時間自由行動下血圧（ABPM）の値とは独立した指標なのか
本研究は、24時間ホルター心電図と24時間血圧モニタリングを同時に行い、これらの疑問を地域住民データで初めて検証した点に高い新規性があります。
心拍断片化（HRF）とはどのような現象か
心拍の規則正しさと不規則さを評価する際、心電図の洞調律における拍動間隔（NN間隔）の時系列データを解析します。従来のHRV指標（SDNN、RMSSD、pNN50など）は、主に変動の大きさや振幅を捉えるものでした。
これに対してHRFは、脈拍間隔の変化がどのくらいの頻度で反転するかという動的なパターンを捉えます。心拍が加速から減速、または減速から加速へと反転する変曲点の割合をPIP（percentage of inflection points）と呼びます。また、連続して加速または減速が持続する区間の平均長の逆数をIALS（Inverse of the Average Length of Acceleration/Deceleration Segments）、3拍未満の短い区間が全体に占める割合をPSS（percentage of short segments）として算出します。
健常な心臓では、呼吸性洞性不整脈などに代表されるように、心拍は数拍にわたって滑らかに加速し、また数拍にわたって滑らかに減速します。そのため変曲点は少なく、セグメントは長くなります。しかし、心臓本来のペースメーカー機能や神経性の調節機構に機能障害が生じると、1拍ごとに加速と減速が激しく入れ替わり、変曲点が増えてセグメントが極めて短くなります。これが心拍の「断片化」です。
本研究の対象者と測定プロトコール
解析対象となったのは、SESSA研究に参加した心血管疾患（脳卒中や心筋梗塞）の既往のない日本人男性508名です。このうち325名（64%）にCAC（Agatstonスコア 0超）が認められ、183名（36%）には認められませんでした。対象者全体の平均年齢は66.5±7.3歳、BMIは23.3±2.9 kg/m2、36%が降圧薬を内服していました。
参加者は小型の2チャンネルデジタル機器を装着し、24時間のホルター心電図検査と、日中は30分ごと、夜間は60分ごとの自由行動下血圧測定を同時に受けました。行動記録票に基づき、覚醒期と睡眠期が厳密に区別されました。ホルター心電図のデータは自動解析後に専門技師と循環器専門医によって波形が確認され、異所性興奮などの非洞調律拍動はHRFを人工的に増加させてしまうため、これらを含むセグメントは解析から厳密に除外されました。
冠動脈石灰化は、ホルター心電図検査の約3年前（中央値2.8年）に実施された16列マルチスライスCTの画像を用い、Agatston法によって定量化されました。
解析結果：睡眠時のHRFと冠動脈石灰化の関連
解析の結果、CACを有する群は有しない群と比較して、年齢が高く、糖尿病や脂質異常症の割合、降圧薬や脂質異常症治療薬の使用率が高く、診察室血圧および自由行動下血圧（覚醒時・睡眠時ともに）が有意に高いという特徴を示しました。
HRF指標に着目すると、覚醒時および睡眠時のいずれにおいても、CACを有する群でPIP、IALS、PSSが有意に高い値を示しました。具体的には以下の通りです。
・覚醒時PIP：CACあり群 71.2±4.2%、CACなし群 69.4±4.5%（P < 0.001）
・睡眠時PIP：CACあり群 67.0±5.4%、CACなし群 64.6±6.1%（P < 0.001）
年齢、喫煙、飲酒、BMI、推算糸球体濾過量（eGFR）、総コレステロール、HDLコレステロール、糖尿病、降圧薬使用、脂質異常症治療薬使用、平均NN間隔、診察室収縮期血圧、さらには自由行動下収縮期血圧まで調整した多変量ロジスティック回帰モデル（Model 3）において、睡眠時PIPの1標準偏差増加（5.8%の増加）は、CACの存在リスクを31%有意に上昇させることが示されました（オッズ比 1.31、95%信頼区間: 1.05−1.62）。一方、覚醒時PIPの調整オッズ比は1.23（95%信頼区間: 0.99−1.54）であり、境界域の関連にとどまりました。
また、PSSを用いた解析でも同様に、睡眠時PSSの1標準偏差増加（8.6%の増加）に対してオッズ比 1.31（95%信頼区間: 1.07−1.61）と有意な関連が認められました。
自由行動下血圧の独立した意義と交互作用の否定
本研究のもう一つの重要な成果は、HRFと自由行動下血圧がそれぞれ独立して動脈硬化と関連していることを証明した点です。
完全調整モデルにおいて、自由行動下収縮期血圧（SBP）の1標準偏差増加に伴うCACのオッズ比は以下の通りでした。
・覚醒時SBP（1標準偏差: 13.8 mmHg）：オッズ比 1.40（95%信頼区間: 1.11−1.77）
・睡眠時SBP（1標準偏差: 14.9 mmHg）：オッズ比 1.28（95%信頼区間: 1.02−1.60）
自由行動下の拡張期血圧（DBP）にはこのような有意な関連は見られませんでした。重要なことに、PIPと自由行動下SBPの間にはCACの存在に関して統計学的な交互作用は認められませんでした（交互作用のP値 > 0.30）。つまり、血圧が高いことによる血管壁への物理的ストレスと、HRFが反映する生体機能の乱れは、互いに相乗して打ち消し合うような関係ではなく、それぞれが独立した経路で冠動脈硬化の進展に関与していることを意味します。
なぜ従来のHRVではなくHRFなのか
興味深いことに、本研究ではSDNN、RMSSD、pNN50といった従来のHRV指標は、多変量調整モデルにおいてCACの存在と統計学的に有意な関連を示しませんでした。
これまでの臨床研究でも、若年層ではHRVの低下が心血管リスクと相関する一方、中高齢者や糖尿病患者を対象とした研究では関連が不明瞭になるという矛盾が報告されていました。論文中では、この理由として2つの異なる生理学的メカニズムが提示されています。
健康な個人における短期的な心拍変動は、迷走神経による良好な調整によってもたらされます。しかし、加齢や心血管疾患の進行に伴い、神経性の調整とは異なる「超高速で非呼吸性の拍動間変動（すなわちHRF）」が増大します。従来のHRV指標では、迷走神経による健康的な変動と、HRFによる病的な不規則リズムを区別できず、結果として数値が見かけ上保たれてしまうという交絡が生じるためです。HRF指標を分離して算出することで初めて、微細なリズムの破綻を感度高く検出できると考えられます。
分子生物学的・自律神経学的視点からの病態考察
なぜ睡眠中のHRFが冠動脈石灰化と結びつくのでしょうか。論文中では、迷走神経活動の低下とコリン作動性抗炎症経路の破綻という仮説が言及されています。
迷走神経から放出されるアセチルコリンは、マクロファージなどの免疫細胞に発現しているα7ニコチン性アセチルコリン受容体に作用し、炎症性サイトカインの産生を強力に抑制する経路（コリン作動性抗炎症経路）を持っています。睡眠期は本来、迷走神経が優位となり、循環器系が休息するとともに抗炎症的な恒常性が保たれる時間帯です。
しかし、洞結節自体の機能低下や自律神経調節ネットワークの変調によって睡眠中に心拍が断片化している状態では、迷走神経を介した抗炎症シグナルが十分に機能していない可能性があります。その結果として生じる持続的な低悪性度の微小炎症が、血管内皮の機能障害を助長し、冠動脈の動脈硬化性プラークの形成および石灰化プロセスの進展を加速させているという機序が想定されます。
覚醒期よりも睡眠期においてHRFとCACの関連が強く現れた背景には、覚醒時は日常的な身体活動や姿勢変化、精神的ストレスなどによる心拍変動のノイズが大きく影響するのに対し、睡眠中は外的な運動負荷が最小限となり、自律神経系本来の調整能力がより純粋に反映されるという生理学的背景があります。
本研究の限界（Limitation）
本研究を評価するにあたり、以下の限界を考慮する必要があります。
- 対象集団の限定：日本の特定の単一地域に居住する高齢男性のデータを解析したものであるため、女性、若年層、あるいは異なる人種や民族に対してそのまま一般化することはできません。
- 未測定の交絡因子：交絡を減らすため多変量ロジスティック回帰モデルを用いて多くの共変量を調整していますが、測定されていない交絡因子が残存している可能性があります。
- 研究デザインの時間的順序：本研究は横断的な関連を検証したものであり、さらにCT検査がホルター心電図測定の約3年前（中央値2.8年）に先行して実施されているため、時間的・因果関係の厳密な方向性を断定することはできません。
日常生活や臨床現場で活かせる実践的アプローチ
本研究の知見は、心血管系の健康を守る上で「夜間・睡眠時の状態を整えること」がいかに本質的であるかを明確に示しています。読者が明日から意識・実践できるポイントは以下の通りです。
- 睡眠時血圧への意識を高める
自由行動下血圧測定（ABPM）で睡眠時SBPが1標準偏差（約15 mmHg）上昇するごとに冠動脈石灰化のリスクが28%上昇しました。健康診断の診察室血圧が正常であっても、夜間高血圧（ノンディッパーやライザー）が潜んでいる可能性があります。家庭血圧計を用いて就寝前や起床直後の血圧を定期的に測定し、夜間の血圧上昇が疑われる場合は主治医に相談することが大切です。 - 睡眠の質を確保し、自律神経の夜間回復を促す
睡眠中に迷走神経が適切に働き、心拍リズムの破綻を防ぐためには、体内時計と睡眠環境の整備が欠かせません。就寝前のスマートフォンの使用を控える、過度な晩酌を避ける（アルコールは夜間の心拍数を増加させ自律神経バランスを乱します）、睡眠時無呼吸症候群が疑われる症状（大きないびきや日中の強い眠気）があれば適切に検査を受けるなど、睡眠の質を高める行動が心臓血管の保護につながります。 - 心拍の「質」に着目する視点を持つ
近年普及しているスマートウォッチなどのウェアラブルデバイスでも、夜間の心拍数や心拍変動を測定できる機能が一般的になってきています。単に安静時心拍数の平均値を見るだけでなく、夜間に心拍が安定して落ち着いているかどうかに着目することが、将来的な心血管リスクを早期に意識するきっかけになります。
睡眠中の自律神経機能と血圧の管理は、症状が現れる前の血管の健康を守るための極めて現実的な防衛策です。
参考文献
Sawayama Y, Yano Y, Hisamatsu T, Fujiyoshi A, Kadota A, Torii S, Kondo K, Kadowaki S, Higo Y, Harada A, Watanabe Y, Nakagawa Y, Miura K, Ueshima H; SESSA Research Group. Heart Rate Fragmentation, Ambulatory Blood Pressure, and Coronary Artery Calcification: A Population-Based Study. JACC Asia. 2024;4(3):216-225. doi:10.1016/j.jacasi.2023.10.004
