はじめに
心不全（Heart Failure: HF）は、左室駆出率（Ejection Fraction: EF）に基づき、大きく「駆出率が低下した心不全（HFrEF）」と「駆出率が保持された心不全（HFpEF）」に分類されます。そのうちHFpEFは、高齢者や肥満患者に多く見られ、病態は多様で治療選択肢が限られています。
最近、GLP-1/GIP受容体作動薬であるTirzepatide（ チルゼパチド（商品名：マンジャロ））が、肥満および糖尿病患者における有益な代謝作用を示すことが報告されてきました。本研究では、TirzepatideがHFpEFと肥満を合併する患者の臨床経過に及ぼす影響を検討しています。
研究デザインと方法
本研究は、二重盲検ランダム化比較試験（RCT）として実施されました。
- 対象: 731名のHFpEF（EF≧50%）およびBMI≧30 kg/m²の患者（平均年齢65.2歳、女性53.8%）
- 介入: Tirzepatide（最大15 mg/週, 364名） vs. プラセボ（367名）
- 追跡期間: 中央値104週間（IQR 66–126週）
- 主要評価項目: 心血管死または心不全悪化（入院・急性期治療必要）、Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) の変化
- 副次評価項目: 6分間歩行距離（6MWD）、EQ-5D-5L健康状態スコア、New York Heart Association (NYHA) クラス、患者の主観的健康評価（PGIS Overall Health）、利尿薬の使用量
主要な結果
心血管死および心不全悪化のリスク低減
Tirzepatideは、心血管死または心不全悪化のリスクを38%低下させました（HR 0.62, 95% CI 0.41–0.95, P=0.026）。特に、心不全の悪化により入院または急性治療が必要となるケースが有意に減少しました。
KCCQ-CSSスコアの改善
患者の健康状態を示すKCCQ-CSSスコアは、プラセボ群と比較して6.9ポイントの改善が認められました（95% CI 3.3–10.6, P<0.001）。
※ KCCQ-CSSスコア（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score）とは、心不全患者の健康状態やQOL（生活の質）を評価するためのスコアリングシステムです。このスコアは、Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire（KCCQ） という心不全患者の症状や生活の質を測定するためのアンケートから算出される指標のひとつであり、特に症状負担（Symptom Burden）と身体的制限（Physical Limitation）に関連するサブスコアを統合したものです。
身体機能の向上
- 6MWD: 18.3 mの増加（95% CI 9.9–26.7, P<0.001）
- EQ-5D-5Lスコア: 0.06ポイントの改善（95% CI 0.03–0.09, P<0.001）
- NYHAクラス: 改善率が高く、悪化率が低下（OR 2.26, 95% CI 1.54–3.31, P<0.001）
※6MWD（6-Minute Walk Distance）とは、6分間歩行距離を指し、患者の運動耐容能や心肺機能を評価するための標準的なテストです。
※ EQ-5D-5Lスコアとは、患者の健康関連QOL（Quality of Life: 生活の質）を数値化するための指標であり、EuroQol（EQ）グループによって開発された標準化された評価ツールです。移動能力や日常生活の自立度などを含みます。
※NYHAクラス（New York Heart Association Classification）は、心不全の重症度を評価するための標準的な臨床指標です。患者の日常生活における身体活動の制限や症状の程度をもとに、4段階（クラスI～IV）に分類されます。
体重減少とバイオマーカー
Tirzepatideは体重を11.6%減少させ（P<0.001）、これは心不全の負担を軽減する要因となります。また、NT-proBNP（心不全のバイオマーカー）も約10%減少し、心不全の病態改善が示唆されました。
分子生物学的視点
Tirzepatideは、GLP-1およびGIP受容体を介した作用を有します。GLP-1受容体作動による体重減少効果と心保護作用に加え、GIP受容体の刺激は脂肪組織の代謝改善や抗炎症作用をもたらします。これにより、心筋の負荷軽減、微小血管機能の改善、心筋線維化の抑制といった多面的な効果が期待されます。
既存研究との比較
Tirzepatideの有効性は、これまでのHFpEF治療薬（ARNI、SGLT2阻害薬など）と比較しても効果の大きさが顕著です。特に、
- ARNI（Sacubitril/Valsartan）はKCCQ-CSSを約1.0ポイント改善
- SGLT2阻害薬（Empagliflozin/Dapagliflozin）はKCCQ-CSSを1.5–2.3ポイント改善 にとどまりましたが、本試験ではTirzepatideにより6.9ポイントの改善が得られています。
また、体重減少による心不全リスク低減は、胃バイパス手術や厳格なカロリー制限に匹敵する効果を示しており、肥満関連HFpEFの病態を根本的に改善する可能性があります。
臨床的意義と実践への応用
この研究の結果は、HFpEFと肥満を併せ持つ患者に対するTirzepatideの使用を支持する強力なエビデンスを提供しています。特に、従来の治療法では限定的な効果しか得られなかった患者に対して、Tirzepatideは新たな治療オプションとして期待されます。臨床現場では、HFpEF患者の肥満管理を積極的に行い、Tirzepatideのような薬剤を早期に導入することが、患者のQOLや予後を改善する鍵となるでしょう。
また、この研究は、HFpEFの治療において、肥満を直接標的とすることの重要性を再認識させます。肥満は単なるリスク因子ではなく、HFpEFの病態そのものに深く関与しているため、体重管理を徹底することが、患者の臨床経過を大きく変える可能性があります。
限界と今後の課題
- 長期の安全性と有効性が未確立（1年以上のデータが不足）
- NT-proBNP低値の患者（軽症心不全）が含まれ、従来のHFpEF試験との直接比較が難しい
- Eli Lilly社による資金提供によるバイアスの可能性
結論
Tirzepatideは、肥満を合併するHFpEF患者に対し、心血管リスクの低減、QOLの向上、身体機能の改善、体重減少という多面的な効果を示しました。これまでのHFpEF治療戦略と比較しても、新たな選択肢として非常に有望です。
参考文献
Zile MR, Borlaug BA, Kramer CM, Baum SJ, Litwin SE, Menon V, et al. Effects of Tirzepatide on the Clinical Trajectory of Patients With Heart Failure, Preserved Ejection Fraction, and Obesity. Circulation. 2025;151:656–668. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072679
