はじめに：前糖尿病の定義と臨床的意義
前糖尿病（prediabetes）は、血糖値が正常範囲を超えているものの糖尿病の診断基準には満たない中間的な代謝状態を指します。この状態は、空腹時血糖値（FPG）や経口ブドウ糖負荷試験2時間値（2hPG）、グリコヘモグロビン（HbA1c）の値によって定義されます。具体的には、アメリカ糖尿病学会（ADA）の基準では、空腹時血糖値が5.6-6.9 mmol/L（100-125 mg/dL）、HbA1cが5.7-6.4%が前糖尿病とされます。
この大規模メタ解析研究は、129の前向きコホート研究を統合し、10,069,955人を対象に前糖尿病と全死亡リスク・心血管疾患リスクの関連を包括的に評価しました。特に、一般集団と動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者集団を分けて分析した点が新規性です。従来の研究では、ASCVD患者における前糖尿病の影響は明確でありませんでしたが、この研究では両集団でリスク上昇を確認しました。
主要な発見：前糖尿病がもたらす健康リスク
一般集団におけるリスク上昇
一般集団において、前糖尿病は以下のリスク上昇と関連していました（中央値9.8年の追跡期間）：
- 全死亡リスク：相対リスク1.13（95%信頼区間1.10-1.17）
- 複合心血管イベント：1.15（1.11-1.18）
- 冠動脈疾患：1.16（1.11-1.21）
- 脳卒中：1.14（1.08-1.20）
絶対リスク差を10,000人年当たりで見ると、全死亡が7.36、複合心血管イベントが8.75、冠動脈疾患が6.59、脳卒中が3.68でした。これらの数字は、前糖尿病が単なる「境界線上の状態」ではなく、明確な健康リスクを伴う病態であることを示唆しています。
動脈硬化性心血管疾患患者におけるさらなるリスク増加
ASCVD患者では、一般集団よりも顕著なリスク上昇が認められました（中央値3.2年の追跡期間）：
- 全死亡リスク：相対リスク1.36（1.21-1.54）
- 複合心血管イベント：1.37（1.23-1.53）
- 冠動脈疾患：1.15（1.02-1.29）
特に注目すべきは、10,000人年当たりの絶対リスク差で、全死亡が66.19、複合心血管イベントが189.77と、一般集団に比べて格段に高い値でした。これは、ASCVD患者では前糖尿病の管理がより重要であることを示しています。
前糖尿病の定義によるリスクの違い
この研究では、前糖尿病の定義方法によってリスクに違いがあることが明らかになりました。
耐糖能異常（IGT）の高いリスク
耐糖能異常（IGT：経口ブドウ糖負荷試験2時間値が7.8-11.1 mmol/L（140-199 mg/dL））は、空腹時血糖異常（IFG）に比べて以下のように高いリスクを示しました：
- 全死亡リスク：IGT 1.25 vs IFG-ADA 1.07
- 脳卒中リスク：IGT 1.30 vs IFG-ADA 1.06
この結果は、経口ブドウ糖負荷試験が前糖尿病の評価において重要な意義を持つことを示唆しています。
空腹時血糖値の範囲ごとのリスク差
空腹時血糖値の範囲をさらに細かく分析したところ、5.6-6.05 mmol/L（100-109 mg/dL）と6.1-6.9 mmol/L（110-125 mg/dL）ではリスクに明確な差がありました。6.1-6.9 mmol/Lの範囲では、全死亡リスクが1.26（1.16-1.36）と顕著に上昇していました。この結果は、特に空腹時血糖値が6.1 mmol/L（110 mg/dL）を超える場合、より積極的な介入が必要であることを示しています。
人種と性別によるリスクの違い
アジア人における高いリスク
ASCVD患者において、前糖尿病に関連する全死亡リスクは、アジア人で1.66（1.37-2.01）、非アジア人で1.22（1.07-1.40）と、アジア人でより高いリスクが認められました。この違いは、アジア人がより低いBMIで糖代謝異常を発症しやすいことや、微小血管合併症の進展が早いことなどが関連していると考えられます。
女性における心血管リスク
ASCVD患者において、女性は男性に比べて前糖尿病に関連する複合心血管イベントリスクが高く（2.26 vs 1.16）、性差が認められました。この結果は、女性の前糖尿病患者において特に注意深い管理が必要であることを示しています。
分子生物学的機序と臨床的意義
前糖尿病状態では、持続的な高血糖が以下のような分子レベルの変化を引き起こします：
- 糖化、酸化ストレスの増加：高血糖により終末糖化産物（AGEs）が形成されやすくなります。活性酸素種（ROS）が過剰産生され、血管内皮機能障害を引き起こします。
- 炎症反応の活性化：NF-κB経路の活性化により、炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-6など）の産生が増加します。
- 内皮機能障害：一酸化窒素（NO）の生合成が障害され、血管拡張能が低下します。
これらの変化は、動脈硬化の進展や心血管イベントのリスク上昇につながります。特にASCVD患者では、既存の血管障害にこれらの変化が加わることで、リスクがさらに増幅されると考えられます。
臨床的応用：明日から実践できること
この研究結果を臨床現場で活用するための具体的なポイントを以下に示します：
スクリーニングの強化
- 45歳以上のすべての成人、およびBMI≥25 kg/m²の若年者に対して定期的な血糖検査を実施します。
- 空腹時血糖値だけでなく、可能であればHbA1cや経口ブドウ糖負荷試験も考慮します。
リスク層別化
- 空腹時血糖値が6.1 mmol/L（110 mg/dL）以上、またはIGTがある患者は特に高リスクとして扱います。
- ASCVD患者では、正常血糖範囲内でも血糖値が高めの場合は注意深く経過観察します。
生活習慣介入の積極的導入
- 週150分以上の中等度の運動（速歩きなど）を推奨します。
- 地中海食やDASH食のような健康的な食事パターンを指導します。
- 5-7%の体重減少を目標とします。
患者教育の重要性
- 前糖尿病が「無害な状態」ではないことを説明します。
- 小さな生活習慣の変化でもリスクを減らせることを伝えます。
結論
この大規模メタ解析は、前糖尿病が単なる「糖尿病前段階」ではなく、独立した心血管リスク因子であることを明確に示しました。特にASCVD患者では、前糖尿病の管理が予後改善に直結する可能性があります。臨床現場では、血糖値が「正常範囲内だが高め」の患者にも注意を払い、個別化された予防戦略を立てることが重要です。
前糖尿病の管理は、糖尿病予防だけでなく、心血管疾患の一次予防・二次予防としても意義深いものです。医療従事者はこのエビデンスを活用し、患者の長期予後改善に向けた取り組みを強化すべきでしょう。
参考文献
Cai X, Zhang Y, Li M, et al. Association between prediabetes and risk of all cause mortality and cardiovascular disease: updated meta-analysis. BMJ 2020;370:m2297. doi:10.1136/bmj.m2297
