高血圧と2型糖尿病は、互いに密接に関連し合う「悪の共演者」として、心血管疾患（CVD）リスクを加速させてきました。今回、『The New England Journal of Medicine』に掲載された中国主導の大規模臨床試験「BPROAD試験」は、この二重リスクを抱える患者に対する血圧管理の最適解を新たに提示しています。本稿では、この重要な研究について解説します。
研究背景：未解決だった至適降圧目標
高血圧は糖尿病患者の心血管リスクを増大させる最も修正可能な危険因子です。しかし、2型糖尿病患者における最適な収縮期血圧目標については、これまでの研究結果が一致していませんでした。
2008年に発表されたACCORD試験は、2型糖尿病患者を対象に強化降圧（<120mmHg）と標準降圧（<140mmHg）を比較しましたが、主要心血管イベントの有意な減少を証明できませんでした。この結果にはいくつかの要因が考えられます。第一に、同試験では想定していたよりもイベント発生率が低く（2.09%対想定4%）、統計的検出力が不足していました。第二に、血糖コントロール強化群と標準群の両方が含まれるfactorialデザインのために、血圧管理の効果が不明確になった可能性があります。
一方、非糖尿病患者を対象としたSPRINT試験（2015年）では、強化降圧により主要心血管イベントが27%減少するという明確な利益が示されました。この結果を受け、糖尿病患者においてもより積極的な降圧が有益ではないかという仮説が浮上しましたが、確固たるエビデンスは不足していました。
BPROAD試験は、まさにこの臨床的疑問に答えるために設計されました。ACCORD試験の教訓を活かし、十分なサンプルサイズを確保し、血糖コントロールは標準的な範囲に統一することで、血圧管理の純粋な効果を評価できるようにしました。
研究方法：中国全土での大規模臨床試験
BPROAD試験は、中国7地域の145施設で実施された多施設共同無作為化比較試験です。2019年2月から2021年12月にかけて、50歳以上の2型糖尿病患者12,821例が登録されました。参加基準は、収縮期血圧が130-180mmHg（降圧薬服用中）または140mmHg以上（未治療）、かつ心血管リスクが高いと判断された患者です。心血管リスクの定義には、臨床的心血管疾患の既往、潜在的心血管疾患の存在、2つ以上の心血管危険因子、または推定糸球体濾過量（eGFR）30-60mL/min/1.73m²の慢性腎臓病（CKD）が含まれました。
登録患者は、強化治療群（6,414例）と標準治療群（6,407例）に1:1で無作為割り付けされました。強化治療群では収縮期血圧<120mmHgを、標準治療群では<140mmHgを目標に治療が行われました。ベースライン時の平均収縮期血圧は両群とも約140mmHgで、年齢、性別、併存疾患、薬剤使用状況などが良好にバランスされていました。
主要評価項目は、非致死性脳卒中、非致死性心筋梗塞、心不全治療または入院、心血管死の複合エンドポイントと定義されました。二次評価項目には、個別の心血管イベント、全死亡、腎機能の変化などが含まれます。追跡期間の中央値は4.2年で、多重代入法を用いて欠測データに対処しました。
結果：明確な心血管イベント抑制効果
BPROAD試験の結果は、糖尿病患者における強化降圧の明確な利益を示しました。1年後の平均収縮期血圧は、強化治療群で121.6mmHg、標準治療群で133.2mmHgと、目標通りに管理されました。この血圧差は試験期間を通じて維持されました。
主要評価項目の発生率は、強化治療群で1.65イベント/100人年、標準治療群で2.09イベント/100人年と、強化治療群で21%の有意な減少が見られました（ハザード比0.79、95%CI 0.69-0.90、P<0.001）。カプラン・マイヤー曲線は、介入1年後から両群間で明らかな分離を示しました。
個別のイベントを解析すると、脳卒中（致死性・非致死性）が強化治療群で1.19イベント/100人年、標準治療群で1.50イベント/100人年と、21%の減少（ハザード比0.79、95%CI 0.67-0.92）が見られました。
心不全による入院も34%減少する傾向がありましたが、統計的有意性には至りませんでした（ハザード比0.66、95%CI 0.41-1.04）。全死亡については両群間で差がありませんでした。
興味深いことに、強化降圧の利益はすべての事前指定サブグループで一貫していました。年齢（65歳未満/以上）、性別、心血管疾患既往の有無、CKDの有無、ベースライン収縮期血圧、HbA1c値、糖尿病罹病期間、高血圧罹病期間など、どのサブグループでも同様のリスク減少が観察されました。これは、強化降圧の利益が広範な糖尿病患者に適用可能であることを示唆しています。
安全性評価：注意すべき副作用
強化降圧の安全性について、BPROAD試験は重要な知見を提供しています。重篤な有害事象の発生率は、強化治療群36.5%、標準治療群36.3%と差がありませんでした。しかし、いくつかの特定の有害事象には注目すべき違いが見られました。
症状性低血圧は、強化治療群で8例（0.1%）、標準治療群で1例（0.02%）と、強化治療群で有意に多く発生しました（P=0.05）。また、高カリウム血症（血清カリウム>5.5mmol/L）も、強化治療群2.8%、標準治療群2.0%と、強化治療群で多く観察されました（P=0.003）。
一方、不整脈、電解質異常、転倒による外傷、失神、急性腎不全などの発生率には、両群間で有意差は見られませんでした。腎機能の変化についても、CKDの進行や新規発症には差がありませんでしたが、尿中アルブミン排泄量の増加（微量アルブミン尿の新規出現）は強化治療群で13%減少しました（ハザード比0.87、95%CI 0.77-0.97）。
これらの結果から、強化降圧は全体的に安全であるものの、低血圧症状と高カリウム血症には特に注意が必要であることがわかります。特に高カリウム血症は、RAAS阻害薬（ACE阻害薬やARB）の併用が影響している可能性があり、血清カリウムの定期的なモニタリングが必須です。
分子レベルのメカニズムを考える
BPROAD試験の結果を分子レベルで理解するためには、糖尿病と高血圧がどのように協調して標的臓器障害を引き起こすかを考察する必要があります。高血糖と高血圧は、以下のような共通の病態生理学的経路を活性化します。
酸化ストレスの増加：持続的高血糖はポリオール経路、終末糖化産物（Advanced Glycation End-products；AGEs）形成、プロテインキナーゼC活性化などを通じて酸化ストレスを増加させます。高血圧も血管壁のずり応力によりNADPHオキシダーゼを活性化し、活性酸素種の産生を促進します。これらの相乗作用により、内皮機能障害が加速されます。
RAAS系の過剰活性化：糖尿病では腎臓の輸入細動脈におけるβアドレナリン受容体の反応性が低下し、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）が過剰に活性化されます。これが高血圧を悪化させ、さらに心血管リスクを増大させる悪循環を形成します。
炎症性カスケードの活性化：高血糖と高血圧はともにNF-κB経路を活性化し、炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-6など）の産生を増加させます。これが動脈硬化の進展とプラークの不安定化を促進します。BPROAD試験で観察された脳卒中リスクの減少は、この炎症経路の抑制による内皮機能改善と関連していると考えられます。
自律神経障害：糖尿病性自律神経障害は血圧調節機構を障害し、特に起立性低血圧のリスクを増加させます。これがBPROAD試験で観察された症状性低血圧の増加に関与している可能性があります。
高血圧は血管内皮細胞のShear stressを増大させ、酸化ストレスや炎症、AGEs（Advanced Glycation End-products）蓄積を誘導します。これにより内皮機能が破綻し、NO（一酸化窒素）産生が低下することで血管拡張能が損なわれ、血栓形成の素地が高まります。さらに、高血圧状態では血管平滑筋細胞のフェノタイプスイッチングが起こり、動脈硬化の進行を助長します。
糖尿病患者ではこれらの分子病態がさらに増幅されるため、より低い血圧目標が有効であることは理論的にも支持されます。
臨床的意義
BPROAD試験の結果は、2型糖尿病患者の血圧管理戦略に重要な変化をもたらす可能性があります。現在の主要なガイドラインの多くは、糖尿病患者の収縮期血圧目標を<130mmHgと推奨していますが、この推奨を支持する強力なエビデンスは限られていました。
BPROAD試験は、より積極的な降圧（<120mmHg）が主要心血管イベントを有意に減少させることを明らかにしました。この知見は、以下のような臨床的示唆を持ちます：
個別化治療の重要性も忘れてはなりません。BPROAD試験では80歳以上の患者が少なかったため、超高齢者への適用には慎重であるべきです。また、重篤な頸動脈狭窄や両側腎動脈狭窄のある患者では、強化降圧が脳血流や腎機能を悪化させる可能性があります。
高心血管リスクの2型糖尿病患者では、収縮期血圧を<120mmHgまで下げることを考慮すべきです。特に脳卒中予防において明確な利益が期待できます。
薬剤選択においては、RAAS阻害薬（ACE阻害薬やARB）を第一選択とし、必要に応じてカルシウム拮抗薬や少量のサイアザイド系利尿薬を追加するのが合理的です。ただし、高カリウム血症のリスクには注意が必要です。
治療導入時には、漸増的に降圧を図り、症状性低血圧を回避するため、特に高齢者や自律神経障害のある患者では注意深いモニタリングが必要です。
明日からの診療に活かす
BPROAD試験の結果を日常診療にどのように取り入れるべきでしょうか？具体的対策として以下の提案が考慮できます。
患者選択：
- 50歳以上の2型糖尿病患者で、心血管リスクが高い（心血管疾患既往、複数の危険因子、CKDなど）場合、強化降圧（<120mmHg）を考慮します。
- 特に脳卒中の既往がある患者や、高血圧罹病期間が長い患者では、より大きな利益が期待できます。
治療開始と滴定：
- 現在の収縮期血圧が140mmHg以上の患者では、まず<140mmHgを目指します。目標達成後、忍容性を確認しながら<120mmHgを目指します。
- 降圧は漸進的に行い、特に初期の大幅な降圧は避けます。1-2週間ごとに5-10mmHgずつ下げていくのが安全です。
- 家庭血圧測定を推奨し、早朝高血圧や夜間高血圧の有無を評価します。
薬剤選択：
- 第一選択としてRAAS阻害薬（ARBまたはACE阻害薬）を使用します。
- 必要に応じて長時間作用型カルシウム拮抗薬（アムロジピンなど）を追加します。
- さらに降圧が必要な場合、少量のサイアザイド系利尿薬（ヒドロクロロチアジド12.5-25mg/日など）を考慮します。
- 心拍数が速い患者では、少量のβ遮断薬を追加することもあります。
モニタリング：
- 治療開始初期は2週間ごとに血圧、電解質（特にカリウム）、腎機能をチェックします。
- 症状性低血圧（めまい、ふらつきなど）がないか注意深く問診します。
- 降圧目標達成後も、1-3ヶ月ごとの定期的なフォローアップを継続します。
特別な配慮が必要な患者：
- 重度の腎機能障害（eGFR<30mL/min/1.73m²）患者では、エビデンスが限られているため、個別に判断します。
- 高齢者（特に80歳以上）やフレイルな患者では、転倒リスクを考慮し、より慎重に降圧を行います。
- 重度の自律神経障害がある患者では、起立性低血圧に特に注意します。
研究の限界と今後の課題
BPROAD試験は多くの重要な知見を提供しましたが、いくつかの限界も認識する必要があります。
第一に、試験が中国の患者集団で実施されたため、結果を他の民族集団に一般化できるかは不明です。遺伝的背景や食事パターン、医療システムの違いが結果に影響を与えた可能性があります。
第二に、試験はオープンラベルデザイン（患者と医師が治療群を知っている）であったため、評価にバイアスが生じた可能性があります。ただし、アウトカム評価者は盲検化されており、主要評価項目は客観的なイベントであったため、この影響は限定的と考えられます。
第三に、強化治療群の患者の約60%しか1年後に目標血圧（<120mmHg）を達成していませんでした。これは実際の臨床現場を反映しているとも言えますが、より厳格な血圧管理が行われた場合の効果はさらに大きかった可能性があります。
第四に、試験期間中にCOVID-19パンデミックが発生し、一部のデータ収集が電話インタビューや家庭血圧測定に依存せざるを得ませんでした。ただし、この影響は両群で同程度であったと考えられます。
今後の研究課題としては、以下の点が挙げられます：
・デジタルヘルス技術を活用した遠隔モニタリングの効果
・強化降圧の長期効果（5年を超える追跡）
・特定のサブグループ（超高齢者、高度のCKD患者など）における効果
・コスト効果分析
・異なる民族集団での検証
結論
BPROAD試験は、心血管リスクの高い2型糖尿病患者において、収縮期血圧を<120mmHgまで下げる強化降圧治療が、<140mmHgを目標とする標準治療に比べ、主要心血管イベントを21%減少させることを明らかにしました。この利益はすべてのサブグループで一貫しており、特に脳卒中予防において顕著でした。安全性についても、症状性低血圧と高カリウム血症の増加は認められたものの、重篤な有害事象の増加は見られませんでした。
この知見は、2型糖尿病患者の血圧管理におけるパラダイムシフトを促す可能性があります。高心血管リスクの糖尿病患者では、より積極的な降圧目標を考慮すべき時期が来たと言えるでしょう。ただし、治療は個別化され、患者の特性や併存疾患、薬剤耐容性を慎重に評価しながら進める必要があります。
参考文献
Bi Y, Li M, Liu Y, et al. Intensive Blood-Pressure Control in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025;392(12):1155–1167. doi:10.1056/NEJMoa2412006.
