はじめに
心不全は、現代医療において最も急速に増加している心血管疾患の一つであり、その管理は喫緊の課題となっています。しかし、我々が良かれと思って処方する、あるいは患者が日常的に服用している薬剤の中に、実は心不全を惹起し、あるいは劇的に悪化させる「隠れた犯人」が潜んでいるとしたらどうでしょうか。
2025年、European Journal of Heart Failure誌に掲載された本論文は、心不全患者における「薬学的ピットフォール」に関する包括的な専門家コンセンサス文書です。ここでは、単に「薬を避ける」というレベルを超え、なぜその薬が危険なのかというメカニズムにまで踏み込み、明日からの臨床や生活に直結する知見を解説します。
多剤併用のパラドックスと相互作用のリスク
心不全患者は多くの併存疾患（Comorbidities）を抱えており、必然的に服用する薬剤数が増加します。本論文で提示されたデータによれば、薬物相互作用のリスクは、2種類の薬剤服用時には13％ですが、7種類以上になると82％にまで跳ね上がります。この「ポリファーマシー（多剤併用）」こそが、予期せぬ心不全増悪の温床となっているのです。
鎮痛薬：NSAIDs
最も身近で、かつ最も警戒すべき薬剤群が非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）です。イブプロフェンやジクロフェナクなどのNSAIDsは、シクロオキシゲナーゼ（COX）酵素を阻害することでプロスタグランジン合成を抑制します（プロスタグランジンは、腎臓の尿細管などでナトリウムの再吸収を抑える作用、血管拡張作用を有します）。これにより、腎臓でのナトリウムと水分の貯留が引き起こされ、全身血管抵抗が上昇します。
この生理学的変化は、心不全患者にとっては致命的になり得ます。観察研究において、NSAIDsの使用は心不全の初回入院リスクの増加と関連しており、特筆すべきは、心不全と診断された後にNSAIDsの処方を一度受けただけでも、心不全の再発リスクが約10倍に跳ね上がるというデータです。また、ジクロフェナクのようなCOX阻害作用の強い薬剤ほど、用量依存的にリスクが高まることが示されています。
代謝・内分泌薬
チアゾリジン系薬（TZD）
糖尿病治療薬においては、薬剤の選択が生死を分ける可能性があります。チアゾリジン系薬（TZD）であるロシグリタゾンやピオグリタゾンは、インスリン抵抗性を改善する一方で、体液貯留を助長します。DREAM試験では、ロシグリタゾン群において心不全発症ハザード比（HR）が7.03（95％信頼区間 1.60-30.9）という衝撃的な数値が報告されました。
DPP-4阻害薬
また、DPP-4阻害薬の中でもサキサグリプチンは、SAVOR-TIMI 53試験において心不全入院リスクを27％（HR 1.27）増加させることが示されました。一方で、シタグリプチンやリナグリプチンではそのような関連は見られていません。これは同じクラスの薬剤であっても、分子レベルでの作用機序の微妙な差異が臨床予後に影響することを示唆しています。
抗不整脈薬と降圧薬の落とし穴
「心臓の薬」が心臓を悪くする、という逆説も存在します。
抗不整脈薬
第I群抗不整脈薬（フレカイニド、ジソピラミドなど）は、ナトリウムチャネル遮断作用に伴う陰性変力作用（心収縮力の低下）を有しており、特に駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者においては禁忌に近い扱いとなります。
降圧薬
降圧薬においても、α遮断薬（ドキサゾシンなど）はALLHAT試験において、心不全リスクを倍増させることが示され、治療アームが早期中止となりました。
また、中枢性交感神経抑制薬であるモキソニジンは、血漿ノルエピネフリン濃度を低下させるにもかかわらず、死亡率を5.5％（プラセボ群3.4％）に増加させました。これは、急激かつ過度な交感神経抑制が、心不全時の代償機構としての交感神経サポートを奪ってしまった結果と考えられています。
※ α遮断薬に関しての補足：α遮断薬による「ナトリウム・水分の貯留（体液量増加）」が心臓への前負荷（容量負荷）を増大させる可能性があります。「禁忌」という法的・規制的な縛りはありませんが、コンセンサスとしては以下のようになります。
- 高血圧治療薬として： 心不全（またはそのリスク）がある患者には第一選択になりません。他剤でどうしてもコントロールできない場合の最終手段の一つですが、その場合でも利尿薬の併用などで体液管理を徹底する必要があります。
- 前立腺肥大症の治療薬として： 高齢男性で心不全と前立腺肥大症を合併しているケースはよくあります。この場合、α1遮断薬（タムスロシン、ナフトピジル、シロドシンなど）が必要になることがありますが、その中でもドキサゾシンは血管拡張作用が強く、体液貯留のリスクが高いため、循環器内科医としては「避けたほうが無難（他の選択的α1遮断薬の方が好ましい）」と判断することが多いです。
感染症治療とチャネル遮断
抗真菌薬 イトラコナゾール
抗真菌薬のイトラコナゾールは、陰性変力作用を有するとともに、CYP3A4を強力に阻害することで、カルシウム拮抗薬などの血中濃度を上昇させる二重のリスクを持ちます。
・イトラコナゾールは、心筋細胞のL型CaチャネルやNaチャネルなどを阻害することで、陰性変力作用を呈すると考えられています。
マクロライド系抗菌薬
また、呼吸器疾患で頻用されるマクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシンなど）も、COPD急性増悪時の使用において心血管死リスク（HR 1.52）や心不全リスクを増加させることが報告されています。
・心筋のカリウムチャネル（hERGチャネル）をブロックし、心臓の電気が回復する時間（QT時間）を延長させます。
・マクロライドがマクロファージ（免疫細胞）に作用し、動脈硬化のプラーク（血管のコブ）を包む膜を薄くしたり、炎症反応を変化させたりすることで、プラークが破れやすくなる可能性
・クラリスロマイシンは、肝臓の代謝酵素「CYP3A4」を強力に阻害します。カルシウム拮抗薬などの血中濃度を上昇させてしまう可能性。
神経・精神薬：ドパミン作動薬とリチウム
パーキンソン病治療薬
パーキンソン病治療薬であるドパミン作動薬、特にプラミペキソールは、心不全リスクを1.86倍に増加させるというデータがあり、特に高齢者や治療開始初期の3ヶ月間において注意が必要です。
メカニズムはよくわかっていないようです。
リチウム
また、双極性障害に用いられるリチウムは、治療域（0.6-1.2 mEq/L）であっても心伝導障害や心筋炎を引き起こす可能性があり、HFrEF患者では禁忌とされています。リチウムがナトリウム（Na）やカリウム（K）に対する「イオン模倣作用（Ionic Mimicry）」を有するためです。
腫瘍循環器学：抗がん剤による心筋障害
がん治療の進歩は著しいですが、それに伴う心毒性は深刻です。アントラサイクリン系薬剤（ドキソルビシンなど）は、心筋細胞内のトポイソメラーゼIIβへの結合、活性酸素種（ROS）の産生、ミトコンドリア障害を引き起こし、用量依存的な心筋障害をもたらします。累積投与量が400 mg/m2で5％、550 mg/m2で26％の心不全発症リスクがあると推定されています。
また、HER2阻害薬（トラスツズマブ）やVEGF阻害薬（スニチニブなど）も、心筋細胞の生存シグナル阻害や微小血管障害、ミトコンドリア機能不全を介して心不全を誘発します。
本研究の新規性と学術的意義
本コンセンサス文書の最大の新規性は、これまで断片的に報告されていた「有害な薬剤」に関する知見を、最新の臨床試験データ（SAVOR-TIMI 53やALLHATなど）と分子メカニズムに基づいて体系化した点にあります。従来のガイドラインが「何を投与すべきか（GDMT）」に主眼を置いていたのに対し、本論文は「何を避けるべきか（Deprescribing）」という視点を明確に打ち出し、心不全管理における「引き算の医療」の重要性を提唱しています。
明日からの実践
本論文から得られる知見に基づき、以下の行動を推奨します。
処方薬の徹底的な棚卸し
ご自身や患者様が服用している薬剤リストを見直し、特にNSAIDs、ピオグリタゾン、サキサグリプチン、第一群抗不整脈薬、α遮断薬が含まれていないか確認してください。
代替薬への切り替え提案
疼痛管理にはNSAIDsの代わりにアセトアミノフェンや外用薬を、糖尿病管理には心不全リスクの低い（あるいは有益な）SGLT2阻害薬などを検討します。
リスクの層別化とモニタリング
抗がん剤治療や特定の薬剤（イトラコナゾールなど）が避けられない場合は、治療開始前の心機能評価（BNPや心エコー）を行い、早期の心毒性兆候を見逃さない体制を整えます。
研究の限界（Limitation）
本論文は専門家のコンセンサス文書であり、引用されているエビデンスの一部（特にα遮断薬や古い抗不整脈薬に関するもの）は、現代の心不全治療（SGLT2阻害薬やARNIの普及後）以前のデータに基づいている可能性があります。また、多くの知見は観察研究やサブ解析に由来しており、すべての薬剤について大規模なランダム化比較試験（RCT）による確固たる因果関係が証明されているわけではない点に留意が必要です。
参考文献
Abdin, A., Bauersachs, J., Abdelhamid, M., Aktaa, S., Al Ghorani, H., Bayes-Genis, A., Biegus, J., Böhm, M., Butler, J., Girerd, N., Metra, M., Mullens, W., Skouri, H., Vaduganathan, M., El Hadidi, S., Rosano, G.M.C., & Savarese, G. (2025). Pharmacologic pitfalls in heart failure: A guide to drugs that may cause or exacerbate heart failure. A European Journal of Heart Failure expert consensus document. European Journal of Heart Failure, doi:10.1002/ejhf.70087.
