心血管疾患は世界的に主要な死亡原因であり、その予防策、高コレステロール血症治療薬として世界中で広く使用されているスタチン。その心血管疾患に対する予防効果は明確である一方、副作用に対する懸念が今もなお根強く残っています。特に、心血管疾患の既往がない「一次予防」対象者においては、その利益と害のバランスが微妙であり、臨床現場でも投与に慎重な判断が求められる場面が多くあります。
今回紹介するBMJの2021年のOxford大学を中心とした国際研究チームによる系統的レビューとメタ分析は、「スタチンの副作用は本当に無視できるのか？」「スタチンの種類や用量によって副作用リスクに違いはあるのか？」という、日常診療に直結する重要な問いに対して、厳密なデータ分析に基づく答えを提示しています。
研究の概要と新規性
この研究は、心血管疾患の既往がない成人を対象とした62の無作為化比較試験（RCT、計120,456名、平均追跡期間3.9年）を統合し、ペアワイズメタ解析、ネットワークメタ解析、そしてEmaxモデルによる用量反応解析という三段階の手法を用いています。
特筆すべき新規性は以下の3点です：
- 自己申告の筋症状と臨床的に確認された筋障害を明確に区別した点
従来の研究では「筋障害」が曖昧な定義のまま扱われることが多く、誤解を招く原因になっていました。本研究ではこれらを明確に分離して解析しています。 - 異なるスタチン種による副作用リスクの比較
7種のスタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）について、それぞれの副作用リスクを定量的に評価した点は臨床選択に直結する情報です。 - 用量に対する副作用の反応性（Emaxモデル）を評価
スタチンの副作用が「量に比例するのか」という問いに対し、薬理学的に重要なインサイトを提供しています。
結果：数字が語るスタチンの安全性と効果
筋症状
本研究で最も注目すべき発見は、スタチンが「自己申告の筋症状」と「臨床的に確認された筋障害」に対して異なる影響を及ぼすことを明らかにした点です。
21試験（36,026名のスタチン群 vs 29,278名の対照群）の解析結果では、スタチン使用により筋症状のリスクが6%増加（オッズ比1.06、95%信頼区間1.01-1.13）していました。これは10,000人年当たり15件（1-29件）の増加に相当します。
しかし、25試験（46,746名 vs 38,994名）の解析では、臨床的に確認された筋障害（CK値が正常上限の10倍以上、ミオパチーや横紋筋融解症の診断）との関連は認められませんでした（オッズ比0.88、95%信頼区間0.62-1.24）。
この乖離は、臨床現場でよく報告される「スタチン不耐性」の多くがノセボ効果（有害作用を予期することで実際に症状が現れる現象）である可能性を示唆しています。
分子生物学的には、スタチンがHMG-CoA還元酵素を阻害することでメバロン酸経路が抑制され、コエンザイムQ10やドリコールの合成が減少することが筋症状の一因と考えられています。しかし、本研究結果はこのメカニズムが臨床的に重大な筋障害を引き起こすほどではないことを示しています。
肝・腎機能への影響
肝機能障害は21試験で有意に増加し（OR 1.33、95% CI: 1.12–1.58）、年間8件/10,000人の発症が追加されると試算されました。特にアトルバスタチンにおいては用量が上がるにつれてリスクが上昇するEmaxモデルが適合しており、最大で肝機能障害のオッズ比が2.03（95% CrI: 1.03–12.64）と報告されています。
腎機能障害についても、OR 1.14（95% CI: 1.01–1.28）とわずかに上昇が確認されましたが、診断定義のばらつき（蛋白尿あり・なし、GFR評価の有無など）があり、解釈には注意が必要です。
眼疾患
6つの研究からのデータにより、スタチンは眼疾患（白内障など）をわずかに増加させることが示されました（OR 1.23、95% CI: 1.04–1.47）。これは年間14件/10,000人の増加に相当します。臨床的な重篤度は低いものの、高齢者への影響を考えると無視できない知見です。
糖尿病
意外にも、一次予防対象者では糖尿病のリスク上昇は見られませんでした（OR 1.01、95% CI: 0.88–1.16）。これは、二次予防を対象とした先行研究（例：Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration）が報告したリスク増加とは対照的であり、年齢や基礎疾患の違いが影響している可能性があります。
心血管イベント予防効果：リスクを凌駕する利益
対して、スタチンは心筋梗塞（OR 0.72）、脳卒中（OR 0.80）、心血管死（OR 0.83）と、いずれも統計的・臨床的に有意なリスク低下を示しました。年間あたりでは、心筋梗塞を19件、脳卒中を9件、心血管死を8件防ぐと推計されています。
- 心筋梗塞：28%リスク減少（オッズ比0.72、0.66-0.78）、10,000人年当たり19件（15-23件）減少
- 脳卒中：20%リスク減少（オッズ比0.80、0.72-0.89）、10,000人年当たり9件（5-12件）減少
- 心血管死：17%リスク減少（オッズ比0.83、0.76-0.91）、10,000人年当たり8件（4-12件）減少
絶対リスク差を直接比較すると、スタチンによる心血管イベント予防効果は、引き起こされる有害事象のリスクを明らかに上回っています。例えば、心筋梗塞予防による利益（19件/10,000人年）は、すべての有害事象を合計しても（49件/10,000人年）を超えるものです。
さらに重要なのは、スタチンに関連する有害事象のほとんどが自己申告症状や軽度の検査値異常であるのに対し、予防できる心血管イベントは生命に関わる重大なものであるという質的差異です。
スタチン種類別・用量別の差異：臨床的意義
スタチン種類による違い
ネットワークメタ分析により、7種類のスタチンについて個別に評価が行われました。ロスバスタチンは自己申告筋症状（オッズ比1.09）、腎機能不全（1.13）、糖尿病（1.14）、眼疾患（1.26）のリスク増加と関連していました。アトルバスタチン（1.41）とロバスタチン（1.81）は肝機能障害リスクが高い結果でした。
しかし、スタチン間の比較では、ロバスタチンがフルバスタチンやプラバスタチンより肝機能障害リスクが高いこと、アトルバスタチンとロスバスタチンがピタバスタチンより糖尿病リスクが高いこと以外、有意な差は認められませんでした。この結果は、現在のスタチン選択がLDLコレステロール低下効果に基づいている現状を支持するものです。
用量反応関係
Emaxモデルを用いた用量反応解析では、アトルバスタチンの肝機能障害に対する影響のみが有意な用量反応関係を示しました（最大オッズ比2.03、95%信頼区間1.03-12.64）。他のスタチンや他の有害事象については、明確な用量反応関係は確認できませんでした。
この結果は、スタチンの有害事象が用量依存性であるという一般的な認識に疑問を投げかけるものです。薬理学的には、スタチンの有害作用がその標的であるHMG-CoA還元酵素阻害作用とは異なるメカニズムで生じている可能性を示唆しています。
分子生物学的背景：スタチンが体内で何をしているのか？
先述のように、スタチンはHMG-CoA還元酵素の阻害を通じて、コレステロール合成経路を遮断します。しかし同時に、ミトコンドリア機能やユビキノン（コエンザイムQ10）の産生にも影響を与えるため、筋細胞内のエネルギー代謝に軽微な影響を及ぼす可能性があると指摘されています。この点が、軽度な筋症状との関連を説明する仮説の一つです。
また、スタチンによるSREBP（Sterol Regulatory Element-Binding Protein）活性の変化は、肝細胞における脂質合成と同時に、炎症性サイトカインの発現にも影響することが報告されています。これが肝機能異常の一因となっている可能性があります。
臨床応用と実践的な提言
この研究から得られる最も実践的な知見は、「一次予防においてスタチンの副作用リスクは懸念すべきだが、治療を妨げるほどではない」という事実です。
具体的な活かし方：
- 筋症状が出現しても、まずはクレアチンキナーゼを測定し、臨床的筋障害との鑑別を優先してください。
- 肝酵素の上昇が軽度であれば、スタチンを中止せずに経過観察も可能です。特に症状がなければ即座の中止は不要です。
- 副作用が気になる患者には、ロスバスタチンやアトルバスタチン以外のスタチン（例：プラバスタチン）への変更を検討してもよいでしょう。
- 副作用の訴えが多い患者には、ノセボ効果の可能性も説明し、心理的介入も視野に入れた対応をすると有効です。
限界と今後の課題
この研究にもいくつかの限界があります。
- 一部の副作用（特に眼疾患や腎障害）は、定義や評価方法にばらつきがありました。
- 追跡期間が比較的短く（平均3.9年）、長期使用の影響を評価できていません。
- データの多くは白人を対象としており、アジア人や高齢者への適用には慎重な解釈が求められます。
- スタチンの種類によってはデータが限られており、特にフルバスタチンやピタバスタチンは検出力が不十分でした。
- Emaxモデルでの用量反応関係は精度が低く、将来的には用量ごとのRCTが必要です。
おわりに
この大規模な系統的レビューとメタ分析は、一次予防におけるスタチン療法の利益が有害を明らかに上回ることを示しました。スタチンに関連する有害事象は軽度で頻度も低く、その多くが臨床的に重大なものではありません。スタチンに対する不安が治療の妨げになっている現状に対して、この研究は「リスクはあるが、許容可能である」という強力なエビデンスを提示しました。
臨床医はこれらのエビデンスを活用し、適格な患者に対してスタチン療法をためらうことなく開始すべきです。特に、スタチン不耐性を懸念する患者に対しては、本研究成果に基づいた適切なカウンセリングが重要です。
今後の研究により、スタチン療法の個別化がさらに進むことが期待されますが、現時点ではLDLコレステロール低下効果を基準としたスタチン選択が合理的です。スタチン療法の利益と有害を正しく理解し、心血管疾患の一次予防に積極的に取り組むことが、多くの生命を救うことにつながります。
患者の不安に寄り添いながらも、確かな科学的根拠をもって治療の意義を伝えていくことが、今後の医療者の大切な役割となるでしょう。
参考文献
Cai T, Abel L, Langford O, et al. Associations between statins and adverse events in primary prevention of cardiovascular disease: systematic review with pairwise, network, and dose-response meta-analyses. BMJ. 2021;374:n1537. doi:10.1136/bmj.n1537
