アスピリンなしの抗血小板療法におけるプロトンポンプ阻害薬の落とし穴

はじめに

心臓カテーテル治療後の薬物療法において、今まさに大きなパラダイムシフトが起きています。それは、長年標準とされてきたアスピリンをあえて使用しない「アスピリンフリー」という戦略です。しかし、この革新的な歩みの陰に、意外な伏兵が潜んでいることが最新の研究で明らかになりました。私たちが消化管保護の「守護神」として信頼してきたプロトンポンプ阻害薬（PPI）が、特定の条件下で牙を剥く可能性について解説していきます。

概要

はじめに

抗血小板療法のパラダイムシフト
研究の輪郭：STOPDAPT-3サブ解析のプロトコール
分子レベルで紐解くリスク：CYP2C19の暗躍
結果　
既存研究との相違点と本研究の新規性
明日からの実践
研究の限界（Limitation）
おわりに
参考文献
おまけ：PPIのCYP2C19阻害力

抗血小板療法のパラダイムシフト

経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた患者さんにとって、ステント血栓症の予防は至上命令です。これまで、その主役はアスピリンとP2Y12阻害薬※を併用する抗血小板薬2剤併用療法（dual antiplatelet therapy; DAPT）でした。しかし、DAPTの最大の弱点は出血リスクです。特に出血高リスク患者においては、いかにして虚血イベントを抑えつつ出血を回避するかが臨床上の難題となっていました。

※P2Y12（ピー・ツー・ワイ・トゥエルブ）は、主に血小板の表面に存在し、ADP（アデノシン二リン酸）と結合することで血小板の活性化・凝集を促進する受容体です。
ちなみにアスピリンは、血小板のシクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）を不可逆的にアセチル化して阻害し、凝集促進物質トロンボキサンA2の生成を抑制することで、血小板凝集を抑制します。

そこで登場したのが、アスピリンを早期に中止、あるいは最初から使用せず、P2Y12阻害薬のみを継続するアスピリンフリー戦略です。日本から発信されたSTOPDAPT-3試験は、この戦略の妥当性を検証する重要なランダム化比較試験でした。一方で、抗血小板薬を服用する際の消化管出血予防として、プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitors; PPI）は半ばルーチンに近い形で処方されてきました。今回、このSTOPDAPT-3試験のサブ解析から、私たちが盲信していたPPIの安全神話を揺るがすデータが提示されたのです。

研究の輪郭：STOPDAPT-3サブ解析のプロトコール

本研究は、STOPDAPT-3試験の登録患者を対象とした大規模な観察研究です。以下のPECO（観察研究におけるPICOに準ずる指標）に基づいて設計されています。STOPDAPT-3試験自体はランダム化比較試験（介入試験）ですが、解析の対象であるプロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用がランダム化されていないため「観察研究」としています。

P（対象患者）：PCIを施行された急性冠症候群または出血高リスク患者6,002名のうち、周術期に死亡した症例等を除外した、アスピリンフリー群2,909名およびアスピリン群2,914名。
　・アスピリンフリー群：PCI当日からアスピリンを使わず、1ヶ月間はプラスグレル単剤、その後クロピドグレル単剤に移行。
　・アスピリン群：1ヶ月間はDAPT（プラスグレル＋アスピリン）、その後アスピリン単剤に移行

E（曝露要因）：退院時にPPI（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、またはカリウムイオン競合型アシッドブロッカーであるボノプラザンを含む）が処方されていること。

C（比較要因）：退院時にPPIが処方されていないこと。

O（アウトカム）：1年時点での心血管複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、確実なステント血栓症、脳卒中）、および主要出血エンドポイント（BARCタイプ3または5の出血）※。

PPIの処方に関しては、主治医の裁量（任意）でありバイアスが存在することになります。そこで、この研究では、傾向スコアマッチングという統計手法を用いることで、患者背景の偏りを厳密に調整し、PPI使用の純粋な影響を抽出しようと試みています。

※　BARC 3は輸血、3g/dL以上のヘモグロビン低下、手術治療、または頭蓋内・眼球内への重大な出血を指します。BARC 5は出血が直接の死因となった致死的な出血です。

	PPI処方あり	PPI処方なし	合計
アスピリンフリー戦略	2,418名 (83.1%)	491名 (16.9%)	2,909名
アスピリン戦略	2,695名 (92.5%)	219名 (7.5%)	2,914名
総計	5,113名	710名	5,823名

背景因子を揃えたメインの比較解析（傾向スコアマッチング）では、さらに以下の人数まで絞り込まれたペアで比較が行われました。

No-Aspirin戦略群: 902名（PPI群451名 vs 非PPI群451名）
Aspirin戦略群: 376名（PPI群188名 vs 非PPI群188名）

この大規模な臨床試験データに基づき、主治医が「任意」で処方したPPIの影響が分析されています。+

分子レベルで紐解くリスク：CYP2C19の暗躍

クロピドグレルを活性化するCYP2C19

なぜPPIが心血管イベントに影響を与えるのか。その鍵は肝臓での代謝プロセスにあります。本研究で採用されたアスピリンフリー戦略の後半戦は、クロピドグレルの単剤療法です。クロピドグレルは「プロドラッグ」であり、体内で活性代謝物に変換されて初めて抗血小板効果を発揮します。この活性化を担う主要な酵素が、hepatic cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)です。

CYP2C19を阻害するPPI

ここにPPIが介在します。多くのPPI、特にオメプラゾールやランソプラゾールなどは、このCYP2C19を阻害する性質を持っています。分子レベルで見ると、PPIが酵素の結合部位を占拠することで、クロピドグレルの代謝が停滞し、血液中の活性代謝物濃度が低下します。結果として、血小板のP2Y12受容体に対するブロックが不十分になり、血栓形成のリスクが増大するのです。

アスピリンを併用している状況であれば、アスピリンが別の経路で血小板凝集を抑制するため、PPIによる干渉は臨床的なアウトカムを大きく左右するまでには至らないことが多かったのかもしれません。しかし、アスピリンという「最後の防波堤」を撤廃したアスピリンフリー戦略下では、P2Y12阻害薬の薬効減弱がそのまま生命のリスクに直結してしまう。これが本研究が示唆する恐ろしいパラドックスの正体です。

なお、P-CAB（ボノプラザン）もCYP2C19を阻害する能力を微弱ながら持っています。

結果　

アスピリンフリーの心血管複合エンドポイント:PPI使用群7.1% 非使用群2.4%

それでは、具体的な数値を追いながら、解析結果の全貌を見ていきましょう。傾向スコアマッチング後、アスピリンフリー戦略をとった患者群において、PPI使用群の心血管複合エンドポイントの1年発生率は7.1%に達しました。これに対し、PPI非使用群ではわずか2.4%に留まっていました。ハザード比は2.98、統計学的な有意差（P=0.002）は明白です。

死亡率:PPI使用群4.7% 非使用群0.9%

さらに深刻なのは死亡率です。アスピリンフリー群におけるPPI使用者の死亡率は4.7%であったのに対し、非使用者は0.9%でした。PPIを併用するだけで、死亡リスクが約5倍に跳ね上がるという結果です。

出血の予防に有意差なし

一方で、本来の目的であった「出血の予防」はどうだったのでしょうか。主要出血（BARC 3または5）の発生率は、PPI使用群で5.5%、非使用群で3.3%であり、統計的な有意差は認められませんでした（P=0.150）。また、上部消化管出血に限定しても、有意な減少効果は見られませんでした。

アスピリン群はPPIによるリスク増大なし

対照的に、アスピリンを用いた従来型の戦略群では、PPIの有無による心血管イベント（6.9% vs 7.4%、P=0.817）や死亡率（5.3% vs 6.4%、P=0.646）に有意な差は生じていません。つまり、PPIによる心血管リスクの増大は、アスピリンフリーという特殊な環境下でのみ顕在化した特異的な現象であると言えます。

既存研究との相違点と本研究の新規性

本研究の新規性は、世界的に広がりつつあるアスピリンフリー戦略という新しい文脈の中で、PPIの影響を初めて大規模に検証した点にあります。

これまでのCOGENT試験などのランダム化比較試験では、アスピリンとクロピドグレルのDAPTを行っている患者に対して、PPI（オメプラゾール）が出血を減らし、心血管イベントを増やさないことが示されてきました。そのため、循環器内科医の間では「PPIは処方すべきもの」というコンセンサスが形成されていました。

しかし、本研究は「アスピリンを抜く」という処置が、既存の薬物相互作用のバランスを劇的に変えてしまうことを突きつけました。アスピリンとの併用下では許容されていたPPIのCYP阻害が、アスピリンフリー下では許容できないレベルの虚血イベント増加を招くという発見は、これまでの臨床常識を根底から覆すものです。

明日からの実践

この知見を、私たちは明日からの臨床にどう活かすべきでしょうか。最も重要なのは、PPIを「安全で無害な胃薬」としてルーチン処方する習慣を見直すことです。

具体的には、以下の3つのステップを検討してください。

第一に、患者個別の消化管出血リスクを厳密に評価することです。過去に消化性潰瘍の既往がある、あるいは高齢でステロイドやNSAIDsを併用しているなど、真にPPIが必要な症例以外では、アスピリンフリー戦略時の安易なPPI処方を控える勇気が必要です。

第二に、PPIがどうしても必要な場合は、相互作用の少ない薬剤への切り替え、あるいはH2受容体拮抗薬への変更を考慮することです。本研究でも一部示唆されている通り、PPIの種類によってCYP2C19への影響度には差があります。ただし、本解析ではボノプラザンなどの比較的新しい薬剤も含めて全体としてリスクが増加していた点は留意すべきです。

第三に、アスピリンフリー戦略を採用する患者においては、PPIを併用していること自体が「虚血ハイリスク状態」であると認識し、より慎重なフォローアップを行うことです。

研究の限界（Limitation）

本研究には、解釈にあたって注意すべきいくつかの限界事項があります。

まず、本研究はランダム化比較試験そのものではなく、観察研究に基づいたサブ解析であるという点です。傾向スコアマッチングで調整を行っているとはいえ、未測定の攪乱要因（たとえばPPIを処方されるほど全身状態が悪かった、など）を完全には排除できません。

次に、イベント数が必ずしも多くないため、特に出血イベントに関する検出力が不足していた可能性があります。PPIによる出血予防効果が「ない」と断定するには、より大規模な検証が必要です。

また、PPIの服用継続性やコンプライアンスに関する詳細なデータが不足していること、および遺伝子多型（CYP2C19の代謝能の個人差）との関連が解析に含まれていないことも、メカニズムの解明においては課題として残されています。

おわりに

アスピリンを減らすことで出血から患者を守ろうとした結果、PPIという別の薬剤が原因で心血管イベントを増やしてしまう。この「あちらを立てればこちらが立たず」という状況は、現代医療の複雑さを象徴しています。

しかし、私たちはデータの真実から目を背けてはいけません。本研究が示したのは、治療の単純化（アスピリン中止）が、他の薬剤との相互作用をより鋭敏に浮き彫りにするという教訓です。明日からの外来で、アスピリンフリーを実践している患者さんの処方箋を見つめ直す必要があります。その1錠のPPIが、患者さんにとって本当に守護神であるのか。それを判断するのは、最新のエビデンスを手にした私たち医師の責務です。

参考文献

Nishikura T, Yamamoto K, Wakabayashi K, et al. Effect of Proton Pump Inhibitors in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention With Aspirin-Free Strategy. JACC Asia. 2026;6(2):128-140. doi:10.1016/j.jacasi.2025.09.015.

おまけ：PPIのCYP2C19阻害力　

阻害力レベル（AIに聞いてみた）

最強クラス：オメプラゾール（オメプラール®など）、エソメプラゾール（ネキシウム®）
- 特徴: CYP2C19に対する親和性が非常に高く、強力な競合的阻害、および代謝依存的な不可逆的阻害を引き起こします。クロピドグレルの活性化を最も強く妨げる可能性が指摘されています。
強力クラス：ランソプラゾール（タケプロン®など）
- 特徴: オメプラゾールに次いで強力なCYP2C19阻害作用を持ちます。ラセミ体（R体とS体の混合物）であるため、両方の成分が酵素阻害に関与します。
中等度クラス：パントプラゾール（日本未承認）、ラベプラゾール（パリエット®など）
- 特徴: CYP2C19への依存度が比較的低く、他の酵素（CYP3A4など）による代謝経路も持つため、オメプラゾールやランソプラゾールに比べるとCYP2C19阻害作用は弱いとされています。ただし、ラベプラゾールの代謝物（チオエーテル体）は強力な阻害作用を示すという報告もあります。
番外：ボノプラザン（タケキャブ）
・主代謝がCYP3A4でCYP2C19依存が低いとされますが、「クロピドグレル相互作用が弱い」とは限りません。例えば、健常日本人で、ボノプラザンはエソメプラゾールより“強く”クロピドグレル（だけでなくプラスグレルも）の抗血小板作用を低下させたという比較試験があります。