はじめに
現代の消化器内科において、胃食道逆流症（GERD）の管理は、単なる症状緩和のフェーズから、いかに長期にわたって粘膜の治癒を維持し、かつ安全性を担保するかという高度な議論へと移行しています。その中心に位置するのが、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB）であるボノプラザン（商品名：タケキャブ）です。これまでの研究で、プロトンポンプ阻害薬（PPI）を凌駕する強力かつ迅速な酸抑制効果が証明されてきましたが、一方で「長期にわたる強力な酸抑制が胃粘膜にどのような影響を与えるか」という懸念が、臨床現場に影を落としてきました。
2025年に発表されたVISION試験は、この疑念に終止符を打つべく計画された、日本における5年間のランダム化、オープンラベル、フェーズIV試験です。本稿では、この画期的な研究が明らかにした組織学的変化の真実と、臨床医が明日からの診療で直面するであろうパラダイムシフトについて深く掘り下げていきます。
臨床研究プロトコール（PICO）の概要
本試験は、以下のような厳格なフレームワークのもとで実施されました。
対象（Patient）：ロサンゼルス分類Grade AからDの逆流性食道炎を有し、ヘリコバクター・ピロリ陰性の日本人患者208名。
介入（Intervention）：治癒期にボノプラザン20mgを最大8週間、維持期にボノプラザン10mg（効果不十分な場合は20mgへ増量可）を260週間、1日1回投与。
比較（Comparison）：治癒期にランソプラゾール30mgを最大8週間、維持期にランソプラゾール15mg（効果不十分な場合は30mgへ増量可）を260週間、1日1回投与。
主要アウトカム（Outcome）：5年経過時点での胃粘膜の組織学的変化（悪性化、壁細胞、腺窩上皮、ECL細胞、G細胞の過形成）。副次項目として食道炎の再発率や血清ガストリン値の推移を評価。
再発率：ボノプラザン群10.8% vs ランソプラゾール群38.0%
本試験の臨床的な白眉は、何と言っても5年間にわたる食道炎の累積再発率に現れた鮮明なコントラストです。維持療法開始から260週経過時点での累積再発率は、ボノプラザン群で10.8%であったのに対し、ランソプラゾール群では38.0%という結果が示されました。ログランク検定によるP値は0.001であり、統計学的にも極めて有意な差をもって、ボノプラザンの優れた再発抑制効果が証明されました。
これは、P-CABが水素イオン/カリウムイオン交換酵素（H+/K+-ATPase）に対してカリウムイオンと競合的に、かつ可逆的に結合するという分子メカニズムに起因します。酸による活性化を必要とせず、分泌細管の酸性環境に左右されずに結合を維持できるボノプラザンの特性が、5年という長期にわたる安定した酸抑制を可能にしたと考えられます。臨床医にとって、この数字は、特に重症の逆流性食道炎患者や夜間酸逆流を繰り返す症例において、PPIからP-CABへの切り替えを強く支持するエビデンスとなります。
ガストリン・パラドックス：血清濃度の上昇と組織学的安定性の両立
ボノプラザンの使用において、最も議論の的となってきたのが「高ガストリン血症」です。本試験においても、血清ガストリンの中央値は、ボノプラザン群で625 pg/mLに達し、ランソプラゾール群の200 pg/mLと比較して有意に高い値を示しました。分子生物学的な視点で見れば、強力な酸抑制によるフィードバックとして、前庭部のG細胞からガストリン分泌が促進されるのは必然です。
しかし、注目すべきは、この高ガストリン血症が臨床的な「悪」に直結しなかったという事実です。5年間の追跡期間中、ボノプラザン群において胃癌や胃カルチノイド（神経内分泌腫瘍、NET）の発生は一例も確認されませんでした。ガストリンはECL細胞のCCK(cholecystokinin)2受容体に結合して増殖を刺激する栄養因子としての側面を持ちますが、本試験におけるECL細胞過形成の割合は、ボノプラザン群で4.9%、ランソプラゾール群で7.7%と、むしろ同等でした。※
この結果は、ガストリン値の上昇が必ずしも腫瘍形成のリスク増大を意味するわけではないことを示唆しています。VISION試験が示したこの「組織学的安定性」は、長年続いてきた安全性論争に一つの重要なマイルストーンを打ち立てました。
※ECL細胞（Enterochromaffin-like cells、腸クロム親和性細胞様細胞）の異常な増殖が生じ、進展すると胃神経内分泌腫瘍（胃NET）と呼ばれる腫瘍の発生リスクがあります。
壁細胞の突出および過形成、腺窩上皮過形成
一方で、組織学的な「変化」自体はボノプラザン群で顕著に観察されました。260週時点での壁細胞の突出および過形成の割合は、ボノプラザン群で97.1%、ランソプラゾール群で86.5%でした。また、腺窩上皮過形成（Foveolar Hyperplasia）については、ボノプラザン群が14.7%と、ランソプラゾール群の1.9%に比べて有意に高頻度でした。
病理学的な視点でこれらの所見を解析すると、壁細胞の突出は分泌細管の拡張を反映しており、強力な酸抑制薬を長期服用している際に見られる生理的な適応現象と考えられます。腺窩上皮過形成についても、ガストリンの直接的あるいは間接的な栄養作用による粘膜の厚みの増加を示していますが、これらはいずれも前がん病変とはみなされませんでした。
内視鏡検査の結果でも、眼を見張る変化がありました。底腺ポリープの発生率は両群ともに増加傾向にあり、260週時点でボノプラザン群の72.1%、ランソプラゾール群の84.9%に見られました。また、増殖性ポリープ（胃過形成性ポリープ）についてはボノプラザン群で23.1%、ランソプラゾール群で11.3%という頻度でした。これらのポリープは基本的には良性疾患であり、強力な酸抑制療法の随伴症状として解釈すべきものです。
既存研究との決定的な差異と新規性
これまでのボノプラザンの研究は、主に数週間から1年程度のスパンで評価されてきました。しかし、逆流性食道炎は一生付き合っていく可能性のある慢性疾患であり、1年間のデータだけでは不十分でした。VISION試験の新規性は、世界で初めてP-CABの5年にわたる連続投与を組織学的評価（生検）と共に行った点にあります。
特に、ヘリコバクター・ピロリ陰性という背景は重要です。ピロリ菌感染が存在すると、強力な酸抑制によって菌の分布が体部に移動し、萎縮性胃炎を進行させるリスクが知られています。本試験は、ピロリ菌感染の影響を排除した純粋な「薬物による酸抑制」の影響を評価した点で、極めてクリーンかつ価値の高いデータを提供しています。
限界（Limitation）
本試験の結果を解釈するにあたっては、以下の限界に注意を払う必要があります。
第一に、対象が日本人患者に限定されている点です。日本人特有の遺伝的背景や、欧米人と比較して低いBMIなどの背景が結果に影響している可能性があり、グローバルな一般化には慎重であるべきです。
第二に、サンプルサイズが比較的小さく、非常に稀な副作用や腫瘍発生を完全に否定するには至らない可能性がある点です。
第三に、オープンラベル試験であるため、自覚症状の評価や主観的な副作用報告にはバイアスがかかりやすい構造でした。ただし、主要項目である病理学的評価は盲検化された病理医によって行われており、客観性は維持されています。
明日からの臨床実践：我々はどう動くべきか
VISION試験がもたらした5年間のエビデンスは、明日からのあなたの臨床判断をどのように変えるでしょうか。
まず、維持療法が必要な患者に対して、ボノプラザンの長期使用を提案する際の「心理的なハードル」が大幅に下がりました。患者から「強い薬をずっと飲み続けて大丈夫か」と問われた際、本試験の具体的な数値である「5年間ガンの発生はゼロだったこと」や「再発率をランソプラゾールの3分の1以下に抑えられること」を提示して安心感を与えることができます。
実践的なステップとしては、以下の3点を推奨します。
- 再発予防の徹底：ランソプラゾールで再発を繰り返す、あるいは不十分な治療効果しか得られない症例において、速やかにボノプラザン10mgによる維持療法へ移行し、10.8%という低い再発率を目指してください。
- 内視鏡モニタリングの継続：組織学的な悪性化はないとはいえ、底腺ポリープや増殖性ポリープの増加、腺窩上皮過形成は高頻度で発生します。年に一度の定期的な内視鏡検査を行い、本試験でも報告された「1例ずつの腺腫」のような稀な変化を見逃さない姿勢が重要です。
- 高ガストリン血症の解釈：ガストリン値が数百から数千単位で上昇しても、即座に中止する必要はありません。それが壁細胞の生理的な変化に伴うものであることを理解し、過度な不安を抱かないようにしてください。
VISION試験は、ボノプラザンが単なる強力な対症療法薬ではなく、長期にわたって患者のQOLと食道粘膜の健康を守り抜く「信頼に足るパートナー」であることを、5年という歳月をかけて証明しました。我々はこの強力な武器を、正しい知識とともに最大限に活用し、逆流性食道炎治療の新たなスタンダードを築いていくべきです。
参考文献
Uemura N, Kinoshita Y, Haruma K, et al. Vonoprazan as a Long-term Maintenance Treatment for Erosive Esophagitis: VISION, a 5-Year, Randomized, Open-label Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2025;23(4):748-757. doi: 10.1016/j.cgh.2024.08.004.
