スタチン使用がくも膜下出血発症リスクを低減し得る

概要

はじめに
研究方法の概要
主な結果
分子生物学的背景
臨床的意義と実践的示唆
Limitation
まとめ
参考文献
追加：コレステロールが高くない患者でもスタチンを服用することでSAHリスクを低減する可能性はあるのか？

はじめに

くも膜下出血（SAH）は、致死率が高く、救命できても重篤な後遺症を残すことが多い脳血管疾患です。主因は脳動脈瘤の破裂ですが、未破裂の段階で発見・外科的処置できるケースは限られます。近年、脂質低下薬として広く用いられるスタチンが、血管保護作用を介して動脈瘤形成や進展を抑制する可能性が動物実験で示されています。しかし、臨床研究の結果は一貫しておらず、予防効果の有無は明確ではありませんでした。本研究は、日本の大規模医療保険データベース（レセプトデータ）を用い、スタチン使用とSAH発症リスクの関連を検証しました。

研究方法の概要

対象は2005年1月から2021年8月までの日本健康保険組合連合会データベース登録者。このデータベースには、0歳から74歳までの約1300万人のデータが含まれており、全国的な医療情報を網羅している点が強みです。
初発SAH入院患者（ICD-10 I60）11,132例から、椎骨動脈解離（I60.5）や動静脈奇形破裂（I60.8）、外傷性SAHを除外し、最終的に3,498人がケースとして選定されました。

その後、年齢、性別、追跡期間を一致させた対照群（コントロール）を、症例1人につき4人、合計13,992人を無作為に抽出しました。このマッチングにより、SAH発症リスクに影響を及ぼす可能性のある基本的な背景因子を揃えることが可能になりました

曝露因子はスタチン使用歴とし、直近使用（recent use）、過去使用（past use）、未使用に分類。スタチンの使用期間は、途中の服用中断期間が90日未満であれば連続した処方とみなし、連続した処方日数を累積して計算されました。使用期間は12か月未満と12か月以上に分け、条件付きロジスティック回帰により調整オッズ比（aOR）を算出しました。共変量には高血圧、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、脳血管疾患、未破裂動脈瘤、各種降圧薬・抗血小板薬・抗凝固薬使用歴などを含めました。

主な結果

平均年齢は52.4歳、女性が54.3%を占めました。高血圧は症例群で32.4%、対照群で21.6%に認められました。脂質異常症は両群でほぼ同等（約25%）でした。

SAHリスクの有意な減少と関連

本研究の最も重要な発見は、スタチンを使用している患者が、SAHリスクの有意な減少と関連していることです。

具体的には、スタチン使用はSAHケースの12.2%、コントロールの12.7%で認められました。患者の背景因子（年齢、性別、既往歴、処方歴）で調整した条件付きロジスティック回帰分析の結果、スタチン使用者では、非使用者と比較してSAHリスクが有意に低く、調整済みオッズ比（aOR）は0.81（95%信頼区間CI, 0.69-0.95）でした。この数値は、スタチンを使用することでSAHを発症するオッズが約19%低下することを示唆しており、臨床的なインパクトは非常に大きいと言えます。

使用期間に関する分析

さらに、スタチンの使用期間に注目した分析でも、興味深い結果が示されました。12か月以上スタチンを使用していた患者は、非使用者と比較してSAHリスクが有意に低く、aORは0.75（95% CI, 0.63-0.90）でした。これはSAHを発症するオッズが約25%低下することを意味します。一方、12か月未満の使用では有意な関連性は見られませんでした（aOR, 0.94; 95% CI, 0.75-1.17）。この結果は、SAHリスクの低減には、ある程度の長期的なスタチン使用が重要である可能性を示唆しています。

直近使用者ではaOR 0.79（0.66–0.94）とさらに低く、過去使用者では有意差を認めませんでした。

高血圧や脳血管疾患でより顕著

本研究は、患者の背景因子がスタチンとSAHリスクの関連性に与える影響についても詳細に解析しています。その結果、スタチン使用とSAHリスクの関連性は、高血圧や脳血管疾患の既往歴によって有意に影響されることが明らかになりました（Pinteraction=0.042）。

これは、特に高血圧や脳血管疾患の既往歴がある患者において、スタチンがSAHリスクをより効果的に低減する可能性があることを示唆しています。

実際、高血圧の既往がある患者では、スタチン使用者のSAHリスクはaOR 0.72 (95% CI, 0.59-0.88) と、高血圧の既往がない患者のaOR 0.95 (95% CI, 0.74-1.22) と比較して、より低い値でした。

同様に、脳血管疾患の既往がある患者では、スタチン使用者のSAHリスクはaOR 0.75 (95% CI, 0.50-1.12) であり、既往のない患者のaOR 0.82 (95% CI, 0.70-0.97) を下回る傾向が見られました。

これらの結果は、スタチンが特にリスクの高い患者群に対するSAH予防戦略として有用であることを強く示唆しています。

分子生物学的背景

スタチンはHMG-CoA還元酵素阻害によるコレステロール低下作用に加え、血管壁での抗炎症作用、「多面的効果（pleiotropic effects）」を示します。動物モデルでは、核内因子NF-κBの活性化抑制を通じ、動脈瘤壁の炎症関連遺伝子（MMP-9（細胞外マトリックスを分解し動脈瘤の進行を促進）、IL-1β、iNOS（動脈瘤壁の中膜平滑筋細胞のアポトーシスを誘導し中膜を薄くする））発現を減弱させます。これにより中膜平滑筋細胞のアポトーシスや細胞外基質分解を防ぎ、動脈瘤壁の菲薄化と破裂リスクを低下させると考えられています。本研究の疫学的結果は、こうした基礎的知見と整合しています。

臨床的意義と実践的示唆

本研究は、スタチン使用がSAH発症リスクを低減し得ることを、大規模日本人集団で初めて明確に示しました。特に高血圧や脳血管疾患の既往がある患者では、その予防効果が強い可能性があります。外科的予防が困難な患者群、あるいは解剖学的に手術リスクが高い患者に対して、スタチンは低侵襲な薬物予防戦略の候補となり得ます。副作用は筋肉痛や軽度の肝酵素上昇が主であり、可逆的で管理可能なことから、リスク・ベネフィットのバランスも良好です。

臨床現場では、高血圧や既往脳血管疾患を有する患者でスタチン適応を検討する際、脳卒中予防の観点に加えてSAH予防効果も評価軸に加えることが可能です。既に脂質異常症で治療対象となっている患者はもちろん、境界域脂質異常症でも高リスク背景を有する場合には、積極的な導入を検討してもよいでしょう。

Limitation

日本人（0〜74歳）に限定されており、高齢者や他人種への外的妥当性は不明です。
服薬アドヒアランス情報がなく、実際の服用量・継続性は推定に基づいています。
未破裂動脈瘤の新規発生・増大に関する情報は取得できませんでした。
保険請求データ依存のため、市販薬や個人輸入薬は捕捉されません。
脂質異常症自体の影響を完全に除外できず、残余交絡の可能性があります。

まとめ

スタチンはコレステロール低下のみならず、血管壁保護を通じてSAHリスクを低減する可能性が示されました。特に高血圧や脳血管疾患を有する患者において、この効果は顕著であり、外科的予防が困難な症例での新たな薬物予防戦略の一翼を担う可能性があります。今後は高齢者や多民族集団を含めた検証、および服薬アドヒアランスを考慮した前向き研究が期待されます。

参考文献

Hagiwara M, Maeda-Minami A, Matano F, Nounaka Y, Murai Y, Morita A, Mano Y. Association Between Statin Use and Risk of Subarachnoid Hemorrhage: A Case-Control Study Using Large-Scale Claims Data. Stroke. 2025;56:00–00. doi:10.1161/STROKEAHA.124.049997

追加：コレステロールが高くない患者でもスタチンを服用することでSAHリスクを低減する可能性はあるのか？

高脂血症（脂質異常症）の有無にかかわらず、スタチンがくも膜下出血（SAH）リスクを低減する可能性は十分にありえるように思います。

上記論文での解析

解析では脂質異常症の有無を共変量として調整した上でも、スタチン使用はSAHリスク低下と有意に関連していました（調整OR 0.81, 95%CI 0.69–0.95）。
著者らも「スタチン使用は脂質異常症診断とは独立してSAHリスク低下と関連していた」と述べています。
また、約半数の脂質異常症患者はスタチンを使っておらず、逆に脂質異常症と診断されていない患者でもスタチンを使用しているケースが含まれていました。