近年の研究は、勃起不全治療薬として広く知られるホスホジエステラーゼ(PDE)タイプ5阻害剤（PDE5i）が心血管保護作用を持つ可能性を示唆してきました。2型糖尿病患者におけるPDE5i使用が全死亡率に与える影響についての論文（Heart. 2016 Nov 1;102(21):1750-1756）があります。ここでは、その研究の概要と主要な結果をご紹介し解説します。
背景と目的
勃起不全（ED）は心血管疾患（CVD）の早期マーカーであり、特に2型糖尿病患者においてそのリスクは増大します。この関連性を背景に、PDE5iの心血管系に対する潜在的な保護効果が注目されるようになりました。本研究の目的は、2型糖尿病患者におけるPDE5i使用が全死亡率に与える影響を観察的に評価することでした。
研究デザインと方法
本研究は、英国のCheshire地域の42の一般診療所から収集された5956人の男性患者（40-89歳）を対象とした後ろ向きコホート研究です。参加者は2007年1月1日時点で2型糖尿病と診断されており、追跡期間は平均7.5年に及びました。
研究では、1359人がPDE5i（sildenafil, vardenafil, tadalafil）を使用しており（処方中央値16回）、その効果を以下の要因で調整した多変量モデルを用いて評価しました：
- 年齢
- 喫煙状況
- 糖尿病コントロール指標（HbA1c）
- 血圧、腎機能（推定糸球体濾過率：eGFR）
- 心血管系の既往歴（心筋梗塞、脳卒中など）
- 他の薬剤使用状況（スタチン、アスピリン、β遮断薬など）
主な結果
全死亡率の低下
- PDE5i使用者の死亡率は19.1%で、非使用者の23.8%と比較して有意に低下しました（ハザード比HR=0.69, p<0.001）。
- 多変量調整後でも、この効果は持続し、死亡率は46%減少しました（HR=0.54, p=0.002）。
心筋梗塞（MI）の発生率低下
- PDE5i使用者のMI発生率は未使用者の62%に抑えられました（IRR=0.62, p<0.0001）。
- 特にMI既往患者では、PDE5i使用者の死亡率が約40%低下しました（HR=0.61, p=0.001）。
心血管リスク因子への影響
- PDE5i使用者は、腎機能（eGFR）が良好で、スタチンやアスピリンなどの心血管保護薬の使用率が高い傾向が見られました。
考えられるメカニズム
PDE5iの主な作用機序は、一酸化窒素（NO）-環状グアノシン一リン酸（cGMP）経路の活性化によるものです。この経路の刺激は、血管拡張を促進し、以下のような心血管保護効果をもたらします：
- 虚血再灌流障害（IRI）の軽減
動物モデルでは、PDE5iが心筋梗塞後の損傷を抑制し、心機能を改善することが示されています。 - 心筋保護効果
PDE5iは心筋細胞のミトコンドリアATP感受性カリウムチャネルを活性化し、酸化ストレスによる細胞死を防ぎます。 - 抗不整脈作用
心筋虚血時の不整脈発生を抑制することが報告されています。 - 内皮機能の改善
PDE5iは血管内皮のNO生成を促進し、血管抵抗の低下と血流の改善を実現します。
考察と臨床的意義
PDE5iの使用が全死亡率を低下させるメカニズムは、心筋保護効果、抗不整脈作用、血管内皮機能の改善など、複数の生物学的プロセスが関与していると考えられます。これらの効果は、特に2型糖尿病患者のような高リスク集団において顕著です。
一方で、本研究は観察研究であるため、因果関係の確立には限界があります。今後は、ランダム化比較試験（RCT）を通じて、PDE5iの心血管保護効果をより詳細に評価することが求められます。
結論
本研究は、PDE5iが2型糖尿病患者の死亡率を有意に低下させる可能性を初めて示した大規模観察研究です。この知見は、PDE5iが勃起不全の治療を超えて、心血管疾患予防において重要な役割を果たす可能性を示唆しています。今後の研究でその有効性が確認されれば、PDE5iは2型糖尿病患者の予後改善に寄与する新たな治療オプションとして位置づけられるでしょう。
参考文献
Anderson SG, Hutchings DC, Woodward M, Rahimi K, Rutter MK, Kirby M, Hackett G, Trafford AW, Heald AH. Phosphodiesterase type-5 inhibitor use in type 2 diabetes is associated with a reduction in all-cause mortality. Heart. 2016 Nov 1;102(21):1750-1756. doi: 10.1136/heartjnl-2015-309223. Epub 2016 Jul 26. PMID: 27465053; PMCID: PMC5099221.
