序論
皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）は、世界で最も頻度の高い悪性腫瘍の一つです。2021年には世界で220万件を超える症例が報告され、その発症率は過去30年間で上昇を続けています。cSCCは多くの場合予後良好とされますが、約1.2〜5%で転移を認め、北米の年齢調整死亡率は10万人あたり0.81とされています。背景には紫外線（UV）曝露の増加があると考えられています。
紫外線は国際がん研究機関（IARC）や米国保健福祉省により確立された発がん因子とされ、cSCCにおいてもDNAに特有の変異（UV signature mutation）が半数以上に認められます。こうした慢性的なUV曝露の重要性は広く認識されていますが、「日焼け」という急性の皮膚障害が独立してcSCCのリスク因子となるのかについては、研究結果が一貫していませんでした。ある研究では慢性曝露のみが危険因子とされ、日焼け歴は関連がないと報告されていますが、他の研究はこれを否定しています。
今回紹介するJAMA Dermatology誌の最新メタ解析は、この「日焼けとcSCCリスク」という未解決の疑問に正面から取り組んだものです。17件、計32万人以上を対象とした大規模データを統合し、日焼けの頻度・重症度・時期ごとにリスクを定量化しました。
方法
研究はMOOSE（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology）ガイドラインに従い実施され、PROSPEROに登録されました（CRD42024607339）。PubMed、Embase、Cochrane CENTRALから2025年5月6日までのすべての関連文献を検索し、日焼け歴とcSCC発症の関連を調べた観察研究を抽出しました。
対象は一般集団とし、特定の高リスク集団（臓器移植患者やHIV感染者など）は除外されました。また、粘膜SCCや特殊部位（口唇・結膜など）は対象外です。最終的に43件の研究が系統的レビューに含まれ、そのうち17件（総参加者321,473人）がメタ解析の基準を満たしました。
アウトカムは病理学的に確認されたcSCC、曝露は「日焼け歴」と定義され、さらに
- 痛みや水疱を伴う重度の日焼け（painful, blistering, severe sunburn）
- 定義が曖昧な日焼け（undefined sunburn）
- 小児期・成人期・生涯での発生頻度
といった下位カテゴリーで分析されました。統計手法はランダム効果モデル（DerSimonian-Laird法）を用い、オッズ比（OR）で統一されました。
結果
生涯における重度日焼け
中等度頻度での経験はOR 1.51（95%信頼区間 1.26–1.81）、高頻度ではOR 1.69（1.39–2.06）と、いずれも有意にcSCCリスクが上昇しました。
小児期の日焼け
小児期における重度日焼けの高頻度曝露は、さらに強い関連を示しました。ORは3.11（1.26–7.66）であり、幼少期の皮膚ダメージが将来的にcSCC発症へ強く結びつくことを裏付けています。
一度でも重度日焼けを経験した場合
生涯でたとえ一度の経験であっても、重度日焼け歴がある人ではcSCC発症リスクが上昇しました（OR 1.38, 1.06–1.79）。
定義の曖昧な日焼け
一方で、単に「日焼け回数」といった曖昧な定義の曝露については有意な関連が認められませんでした。これは、重度で組織損傷を伴う日焼けと、軽度で可逆的な紅斑にとどまる曝露との生物学的影響の違いを反映している可能性があります。
分子生物学的視点
紫外線は主にUVB領域でDNAのピリミジンダイマー形成を誘導し、修復不全により特有のC→T転換やCC→TT二重変異を生じます。これらはcSCCにおける典型的なドライバー変異であり、TP53変異など腫瘍抑制遺伝子の不活化を通じて発癌を促進します。
痛みや水疱を伴う重度の日焼けは、表皮基底層のケラチノサイトに直接的な壊死・アポトーシスを引き起こし、修復の過程でエラーが蓄積しやすい環境を作ります。小児期にこれが生じると、皮膚幹細胞に長期にわたり突然変異が固定されるため、成人期以降の発癌リスクが大幅に高まると推測されます。
考察と新規性
従来、cSCCは「慢性的なUV曝露」と関連し、急性的な曝露である日焼けは基底細胞癌やメラノーマのリスクとされてきました。しかし今回の解析により、急性の重度日焼けもcSCC発症に独立したリスク因子となることが初めて体系的に示されました。
これは「慢性曝露＝cSCC、急性曝露＝BCC/メラノーマ」という従来の二分法を修正し、cSCCでも急性曝露の役割を考慮すべきことを示しています。
実践的意義
この知見は臨床や公衆衛生に直結します。特に小児期の重度日焼けは将来的ながんリスクを大きく増大させるため、保護者・教育機関を含めた予防教育が極めて重要です。日常生活で実践できる行動としては以下が挙げられます。
- 強い日差しの時間帯（午前10時〜午後4時）の屋外活動を避ける
- 帽子や長袖衣服の着用
- SPF30以上の日焼け止めを2時間ごとに再塗布
- 小児に対しては特に徹底した紫外線防御を行う
「一度の重度日焼けでもリスクが上がる」という結果は、予防の徹底を後押しする具体的なメッセージとして有用です。
Limitation
- 多くの研究は観察研究であり、交絡因子（皮膚の色、紫外線感受性、居住地のUV量）の調整が不十分な場合がありました。
- 「日焼け」の定義が研究間で異なり、解析に異質性が存在しました。
- 日焼け歴は自己申告に基づくため、リコールバイアスが避けられません。小児期の記憶に関しては再現性が0.49〜0.77と中程度です。
- 証拠の確実性は「低」または「非常に低」と評価され、得られたリスク推定は過大評価の可能性を含みます。
結論
このメタ解析は、痛みや水疱を伴う重度の日焼けがcSCC発症リスクを有意に高めることを明確に示しました。特に小児期の曝露はリスク増大効果が顕著であり、生涯の皮膚がん予防における「日焼け回避」の重要性を改めて強調するものです。従来の慢性曝露中心の理解を補完し、急性曝露の意義を示した点で本研究は新規性を持ちます。
参考文献
Weber I, Liao K, Dang T, Shah M, Wehner MR. Sunburn and Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: A Meta-Analysis. JAMA Dermatol. Published online September 24, 2025. doi:10.1001/jamadermatol.2025.3473
