はじめに
トランスジェンダー医療は過去10年間で急速に発展し、現在では若年成人人口の0.5〜3.2％を占めると推定されています。性別適合ホルモン療法（gender-affirming hormone therapies ; GAHT）は、トランス女性（出生時男性に割当てられた）にはエストロゲンと抗アンドロゲン、トランス男性（出生時女性に割当てられた）にはテストステロンが用いられ、外見や性機能の変化をもたらします。しかし、その心血管系への影響、とくに心室再分極やQT間隔への影響については十分な知見がありません。本研究は、GAHTが心電図指標に及ぼす影響を定量的に評価し、そのメカニズムを性ホルモンレベルとの関連から解析しています。
研究の目的と新規性
QT間隔の延長は、致死性心室性不整脈であるトルサード・ド・ポワント（TdP）の発症リスクと関連します。シスジェンダー成人では、男性の方がQTcが10〜20ms短く、これは主にテストステロンやプロゲステロンのQT短縮作用によるものとされています。一方、アンドロゲン除去はQT延長をもたらし、TdPリスクを高めることが知られています。
本研究の新規性は、トランスジェンダー集団において、GAHT開始前後の精密なECG・ホルモン測定を行い、QTc性差がホルモン療法で再現されることを前向きコホートで実証した点です。さらに、総テストステロン濃度やプロラクチンとQTcとの関連を多変量解析で明確に示しています。
方法
本研究はフランス・ボルドー大学病院で実施された単施設前向きコホート研究で、2021年1月〜2023年1月に120人のトランスジェンダー成人を登録しました。対象はトランス男性64人、トランス女性56人で、そのうち44人はGAHT未経験、76人は既に治療中でした。
- トランス男性は筋注テストステロンエナント酸（中央値125〜188mg/月）
- トランス女性は経皮17β-エストラジオール（1.5mg/日）＋経口シプロテロン酢酸（50mg/日）または去勢
心電図はFridericia補正式によるQTc、T波最大振幅（TAmp）、QT peak（QTp）を評価し、同日に総テストステロン、エストラジオール、プロラクチンなどを測定しました。統計解析には非線形混合モデルを用い、年齢、血清カルシウム、TdPリスク薬の服用歴を共変量として補正しました。
結果
横断解析
- GAHT中トランス女性のQTcは406±20msで、GAHT中トランス男性（378±19ms）より有意に長く（P<0.001）、GAHT前トランス男性（400±16ms）やGAHT前トランス女性（384±21ms）とも異なりました。
- QTpはトランス男性GAHT中で短縮（中央値272ms）、トランス女性GAHT中で延長（299ms）。
- TAmpはトランス男性GAHT中で増加（中央値1122μV）、トランス女性GAHT中で減少（886μV）。
縦断解析
- トランス男性（n=18）：GAHT開始でQTcが399→382ms（−17ms, P<0.001）、QTp短縮、TAmp増加。
- トランス女性（n=15）：QTcが379→398ms（＋20ms, P<0.001）、QTp延長、TAmp減少。
- いずれの群もQTc>480msやΔQTc>60msの症例はなく、TdP発症も認めませんでした。
ホルモンとの関連と分子生物学的視点
- 総テストステロンはトランス男性（−1.6ms/ng/mL, P=0.007）、トランス女性（−3.4ms/ng/mL, P<0.001）ともにQTcと負の相関を示しました。
- トランス男性ではプロラクチンとQTcに正の関連（＋0.4ms/ng/mL, P<0.001）がみられました。
分子レベルでは、アンドロゲンは心筋の遅延整流K電流（IKr）を増強し、後期Na電流を抑制することで活動電位を短縮します。逆にアンドロゲン欠乏はこれらの電流を変化させ、活動電位延長とQT延長をもたらします。プロラクチンは動物モデルでCaチャネル（Cav1.2）やリアノジン受容体（RyR2）発現を増加させ、再分極遅延を引き起こすことが報告されており、本研究の所見と整合します。
この研究が示す臨床的意義と今後の展望
今回の研究は、GAHTが心臓再分極に与える影響の方向性と大きさを、科学的に厳密な方法で初めて示した重要な一歩です。この知見は、トランスジェンダー医療における心臓リスク評価の指針となる可能性があります。
医療従事者への提言
- リスク評価の個別化： トランスジェンダー女性は、GAHTによってQTcが延長する傾向があるため、特にQTc延長リスクのある薬剤（向精神薬、抗うつ薬、オピオイドなど）との併用には注意を払う必要があります。
- ベースラインとフォローアップ： GAHT開始前の心電図評価と、GAHT開始後の定期的な心電図モニタリングが重要です。QTcの有意な変化や延長が見られた場合は、慎重な対応が求められます。
- ホルモン値のモニタリング： テストステロンレベルとQTcとの関連性が示されたことから、ホルモン値の適切な管理が心臓の安全性確保につながる可能性があります。
トランスジェンダーの人々へのアドバイス
- ホルモン療法の心臓への影響を理解する： GAHTはあなたの性自認と身体を一致させる上で非常に重要ですが、心臓の電気的活動に影響を与える可能性があります。特に、トランスジェンダー女性の場合、QTcが延長する傾向があることを認識しておくことが大切です。
- 服薬状況の共有： 医療機関にかかる際は、現在服用しているGAHTや他のすべての薬剤を医師に正確に伝えてください。これにより、QTc延長のリスクがある薬剤との不適切な併用を避けることができます。
- 定期的な健康チェック： GAHTを開始する前、そして開始後も定期的な心電図検査を含む健康チェックを受けることが、自身の心臓の健康を守る上で重要です。
限界（Limitations）
本研究にはいくつかの限界があります。
- サンプルサイズの制約： 多変量解析における統計的検出力は、サンプルサイズが限られているため、不十分な可能性があります。特に、プロラクチンやプロゲステロンについては、データ欠損が多いため、その関連性の解釈には慎重な検討が必要です。
- 単一施設での研究： フランスの単一施設でのコホート研究であるため、結果の一般化には限界がある可能性があります。
- 特定のGAHTプロトコル： 使用されたGAHTの種類や投与量が限定的であり、他のホルモン療法プロトコルを用いた場合にも同様の結果が得られるかは不明です。
これらの限界を乗り越えるためには、より大規模で多施設共同の、多様なGAHTプロトコルを対象とした研究が求められます。
結論
女性化GAHTはQTc延長、男性化GAHTはQTc短縮をもたらし、その変化量はシスジェンダー成人における性差と同程度でした。特にトランス女性ではQT延長薬併用時の安全管理が重要であり、GAHT導入時には心電図とホルモン値を組み合わせたリスク評価が推奨されます。
参考文献
Grouthier V, Matamala M, Tabarin A, et al. Transgender-Affirming Hormone Therapies, QT Prolongation, and Cardiac Repolarization. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2524124. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.241
